Xeroderma pigmentosum adalah penyakit keturunan autosomal resesif yang disebabkan oleh kelainan genetik pada protein yang terlibat dalam jalur perbaikan eksisi nukleotida (NER). Penyakit ini pertama kali dideskripsikan oleh Moritz Kaposi pada tahun 1874. Penyakit ini ditandai oleh sensitivitas ekstrem terhadap sinar ultraviolet dan kanker kulit pada usia muda; risiko karsinoma sel skuamosa dan karsinoma sel basal kulit mencapai 10.000 kali lipat dibanding populasi umum, dan risiko melanoma 2.000 kali lipat. Kanker kulit dikatakan muncul pada usia rata-rata 8 tahun.
Insidensi: 1 per 1 juta di Amerika Serikat dan Eropa Barat9). Di Jepang dan Afrika Utara, karena perkawinan sedarah, angkanya 1 per 22.000 hingga 1 per 100.000. Secara global diperkirakan 1 per 250.0006).
Xeroderma pigmentosum memiliki 8 kelompok komplementasi. Tujuh kelompok A hingga G disebabkan oleh defisiensi perbaikan eksisi nukleotida, sedangkan kelompok V disebabkan oleh inaktivasi DNA polymerase eta (POLH), yang membuat replikasi DNA yang rusak menjadi tidak akurat. Kelompok C dan E adalah yang paling umum, masing-masing mencakup sekitar 50% dan 20% dari seluruh kasus8).
Frekuensi gejala mata: Dalam studi oleh Lim dkk., kelainan mata ditemukan pada 93% (83 dari 89) pasien xeroderma pigmentosum. Gejala mata juga dilaporkan muncul dalam 40% hingga 80% kasus6). Permukaan depan mata (konjungtiva, kornea, kelopak mata, lensa) sangat rentan terhadap sinar ultraviolet, dan karena defisiensi perbaikan eksisi nukleotida, kerusakan yang tidak diperbaiki menumpuk.
Prognosis: usia median saat meninggal adalah 32 tahun, dan 60% dikatakan meninggal sebelum usia 20 tahun4). Pada pasien tanpa gejala neurologis, median dilaporkan 37 tahun, sedangkan pada yang memiliki gejala neurologis 29 tahun.
Bagian depan mata (konjungtiva, kornea, dan kelopak mata) mudah terpapar sinar ultraviolet, dan karena perbaikan pengeluaran nukleotida terganggu, kerusakan DNA akibat ultraviolet tidak diperbaiki sehingga peradangan, jaringan parut, dan perubahan neoplastik menumpuk. Dalam penelitian oleh Lim et al., gejala mata dilaporkan pada 93% pasien dengan xeroderma pigmentosum.
Dalam sebuah penelitian terhadap 209 pasien xeroderma pigmentosum (418 mata), dilaporkan keluhan utama berikut.
Frekuensi kelainan oftalmologis pada 87 pasien xeroderma pigmentosum yang diteliti oleh Brooks et al. ditunjukkan di bawah ini.
| Kelainan mata | Frekuensi (87 pasien) |
|---|---|
| Konjungtivitis | 51% |
| Neovaskularisasi kornea | 44% |
| Mata kering | 38% |
| Parut kornea | 26% |
| Ektropion | 25% |
| blefaritis | 23% |
| melanosis konjungtiva | 20% |
| katarak | 14% |
| lagophthalmos | 10% |
Temuan awal dan permukaan
hiperemia konjungtiva: peradangan kronis akibat paparan sinar ultraviolet. Sudah terlihat sejak tahap awal.
pterigium: jaringan konjungtiva yang meluas dari limbus ke kornea.
pigmentasi konjungtiva: endapan melanin yang dipicu oleh sinar ultraviolet. Temuan khas.
Kekeruhan kornea (ringan): Pada tahap awal, tampak kekeruhan titik-titik atau kekeruhan superfisial.
Temuan lanjut dan berat
Kekeringan dan jaringan parut kornea: Seiring mata kering memburuk, terbentuk jaringan parut pada stroma kornea.
Ektropion (ectropion): Ditemukan pada 25% dalam penelitian Brooks dkk. Ini menjadi faktor risiko keratopati pajanan.
Defisiensi sel punca limbus (limbal stem cell deficiency, LSCD): Komplikasi yang jarang tetapi berat. Tampak kehilangan palisade Vogt 360 derajat, edema stroma kornea, jaringan parut bercak, dan neovaskularisasi superfisial2).
Katarak: Ditemukan pada 14% dalam penelitian Brooks dkk.
Tumor mata:
Dalam penelitian pada 209 pasien, tumor permukaan mata ditemukan pada 44% (185/418 mata), dan tumor kelopak mata pada 4% (18/418 mata).
Temuan neuro-oftalmologi (89 pasien menurut Lim et al.):
Pada tumpang tindih xeroderma pigmentosum grup G/sindrom Cockayne, telah dilaporkan temuan mata berat seperti jaringan parut kornea inferior bilateral dengan pannus, ulkus kornea, trichiasis, perubahan pigmen retina yang tersebar, pembuluh retina yang menyempit, katarak juvenil, dan atrofi optik5).
Kasus defisiensi sel punca limbal: Pada seorang anak laki-laki usia 12 tahun dengan defisiensi sel punca limbal bilateral, terdapat nyeri, kemerahan, dan penurunan penglihatan yang berulang selama 4 tahun, dan ketajaman penglihatan terbaik dengan koreksi adalah 20/1200 pada mata kanan dan 20/200 pada mata kiri2).
Pada permukaan mata, karsinoma sel skuamosa konjungtiva adalah yang paling sering. Pada kelopak mata, karsinoma sel basal adalah yang paling sering, seperti dilaporkan secara konsisten dalam berbagai studi. Tumor permukaan mata ditemukan pada 44% (185/418 mata) dalam sebuah studi pada 209 pasien.
Xeroderma pigmentosum disebabkan oleh kelainan genetik pada jalur perbaikan eksisi nukleotida yang memperbaiki kerusakan DNA akibat UV. Paparan UV membentuk dimer pirimidin, dan jika kelainan perbaikan eksisi nukleotida menetap, mutasi menumpuk dan timbul tumor pada kulit dan mata.
Tipe C dan E
Latar belakang genetik: Gangguan pada perbaikan eksisi nukleotida genom utuh (GG-NER). Mutasi menumpuk terutama pada untai yang tidak ditranskripsi4).
Beban mutasi tumor: Tipe E 350 mutasi/Mb, tipe C 162 mutasi/Mb (kanker sporadis 130 mutasi/Mb)4).
Manifestasi mata: Tipe C paling sering mengalami kerusakan mata di antara semua subtipe.
Karakteristik klinis: Kanker kulit sering terjadi. Reaksi terbakar matahari bisa normal.
Tipe A dan D
Latar belakang genetik: Gangguan pada perbaikan eksisi nukleotida genom utuh dan perbaikan eksisi nukleotida terkopel transkripsi (TC-NER)4). Mutasi tersebar merata di seluruh genom.
Gejala neurologis: Tipe A, B, D, F, dan G cenderung disertai gejala neurologis4).
Karakteristik klinis: Dapat muncul gangguan pendengaran, gangguan artikulasi, gangguan lapang pandang, dan mikrosefali didapat.
Tipe V
Latar belakang genetik: Inaktivasi DNA polimerase eta (gen POLH, 6p21.1). Perbaikan eksisi nukleotida sendiri berfungsi, tetapi replikasi DNA yang rusak tidak akurat9).
Beban mutasi tumor: 248 mutasi/Mb4).
Karakteristik klinis: Tidak ada reaksi akut yang tidak normal terhadap sinar matahari. Karena itu, langkah perlindungan menjadi sulit dipatuhi, sehingga muncul pigmentasi dan kanker kulit dini. Temuan mata: fotofobia, keratokonjungtivitis kering, hiperemia konjungtiva, ektropion, keratitis9).
Faktor lingkungan dan faktor risiko:
Gejala neurologis: Komplikasi neurologis muncul pada 17–25% dari seluruh penderita xeroderma pigmentosum5). Keluhan ini meliputi gangguan pendengaran, disartria, gangguan lapang pandang, penurunan refleks tendon dalam, mikrosefali didapat, dan neuropati optik. Jika ada variasi genetik, tidak ada cara untuk mencegah timbulnya penyakit.
Tipe C diketahui paling sering menimbulkan kerusakan mata. Tipe C, E, dan V memiliki risiko kanker kulit yang lebih tinggi, sedangkan gejala saraf cenderung lebih jarang. Tipe A dan D lebih sering disertai komplikasi neurologis, dan dapat juga muncul neuropati optik atau gangguan lapang pandang.
Kombinasi fotofobia, kerusakan akibat sinar matahari, dan kanker kulit pada usia muda sangat mengarah ke xeroderma pigmentosum. Petunjuk kulit yang penting adalah freckle sebelum usia 2 tahun di area yang terpapar matahari dan tidak adanya lesi di area yang tidak terpapar. Sekitar separuh menunjukkan fenotipe menggelap atau tanning, bukan sunburn. Fotofobia biasanya ada.
| Metode pemeriksaan | Isi |
|---|---|
| Tes sintesis DNA tidak terjadwal | Mengukur sintesis perbaikan DNA pada sel pasien setelah paparan ultraviolet. Pada pasien xeroderma pigmentosum, nilainya turun menjadi 10–20% dari normal7) |
| Pengurutan eksom utuh | Identifikasi cepat mutasi gen xeroderma pigmentosum. Juga berguna untuk menjelaskan korelasi genotipe-fenotipe7, 8) |
| uji MTT | uji fungsional untuk mengukur viabilitas sel pasien setelah penyinaran ultraviolet |
| uji reaktivasi sel inang | uji fungsional untuk menilai kemampuan perbaikan plasmid yang disinari ultraviolet |
Diagnosis tumor sel skuamosa permukaan mata menggunakan hal berikut.
Klasifikasi stadium tumor sel skuamosa permukaan mata (tumor epitel yang muncul di permukaan mata, sering di limbus):
Saat ini belum ada terapi kuratif; perlindungan UV seumur hidup dan pemeriksaan rutin menjadi inti pengobatan.
Terapi lokal untuk tumor permukaan mata:
Terapi obat sistemik:
Dalam sebuah studi pada 36 pasien dengan xeroderma pigmentosum, prognosis penglihatan secara keseluruhan membaik, tetapi kegagalan graft terjadi pada 15 dari 54 mata (35,7%). Penyebab utamanya adalah penolakan disertai neovaskularisasi dan jaringan parut yang progresif, sehingga perawatan jangka panjang setelah transplantasi sangat penting pada xeroderma pigmentosum.
Perbaikan eksisi nukleotida adalah mekanisme perbaikan DNA utama yang menghilangkan dimer siklobutana pirimidin yang diinduksi sinar ultraviolet dan fotoproduk (6-4). Secara garis besar terbagi menjadi dua subjalur.
Kompleks TFIIH: kompleks multifungsi yang terlibat dalam perbaikan eksisi nukleotida dan transkripsi. XPB (ERCC3) dan XPD (ERCC2) berfungsi sebagai subunit. Defek pada kompleks ini menyebabkan overlap xeroderma pigmentosum/sindrom Cockayne (43 kasus selama 52 tahun), sehingga perbaikan DNA dan transkripsi sama-sama terganggu5).
Pada tipe V, perbaikan eksisi nukleotida itu sendiri masih berfungsi, tetapi DNA polimerase eta (POLH) menjadi tidak aktif. Polimerase eta adalah enzim yang melakukan sintesis lintas kerusakan dengan menggunakan dimer timin sebagai cetakan, dan defisiensinya menurunkan fidelitas replikasi sehingga mutasi menumpuk.
Beban mutasi tumor penting sebagai prediktor sensitivitas terhadap terapi inhibitor titik kontrol imun. Pada xeroderma pigmentosum dilaporkan beban mutasi tumor berikut4).
Jenis mutasi utama adalah transisi C>T (pada situs dipirimidin), dan setiap subkelompok xeroderma pigmentosum memiliki tanda mutasi yang khas4).
Bagian depan mata (konjungtiva, kornea, sklera, kelopak mata, dan lensa) mudah terkena paparan sinar ultraviolet, sedangkan bagian belakang mata dilindungi oleh jaringan di bagian depan. Pada keadaan defisiensi perbaikan eksisi nukleotida, mutasi yang dipicu sinar ultraviolet pada permukaan mata tidak diperbaiki dan menumpuk, sehingga terjadi transformasi ganas. Pada kornea, paparan sinar ultraviolet kronis dapat menyebabkan pembentukan pembuluh darah baru, jaringan parut, dan kerusakan sel punca limbus, serta dapat terjadi defisiensi sel punca limbus2).
Kanker kulit pada xeroderma pigmentosum memiliki beban mutasi tumor yang tinggi, sehingga diperkirakan respons terhadap inhibitor checkpoint imun baik. Hingga tahun 2025, 10 pasien xeroderma pigmentosum di seluruh dunia telah menerima terapi inhibitor checkpoint imun, dan penyusutan tumor telah dikonfirmasi pada semua kasus4).
Gambichler dkk. (2025) memberikan cemiplimab 3 mg/kg (infus intravena setiap 2 minggu) kepada seorang anak laki-laki berusia 7 tahun (tipe C) dengan karsinoma sel skuamosa kulit wajah yang sangat besar disertai metastasis ke kelenjar getah bening leher4). Satu minggu setelah dosis pertama, penyusutan tumor yang dramatis diperoleh; respons lengkap dicapai setelah 3 siklus, dan metastasis kelenjar getah bening leher juga menghilang sepenuhnya setelah 17 siklus (8 bulan). Perbaikan kekeruhan kornea dan ektropion juga dikonfirmasi selama pengobatan.
Laporan 3 kasus xeroderma pigmentosum pada anak4):
Frekuensi dan jenis efek samping pada terapi inhibitor pos pemeriksaan imun dianggap serupa dengan populasi umum4).
Pada karsinoma sel basal yang kambuh setelah operasi, inhibitor sinyal Hedgehog (vismodegib) sedang dipertimbangkan sebagai pilihan terapi untuk karsinoma sel basal yang tidak dapat direseksi atau metastatik8).
Sediaan liposom dari T4 endonuklease V, enzim perbaikan DNA yang berasal dari bakteri, telah terbukti membantu menekan terjadinya keratosis aktinik dan karsinoma sel basal.
Ada laporan bahwa pada seorang anak dengan xeroderma pigmentosum tipe C, pembrolizumab mengobati karsinoma sel skuamosa kulit metastatik pada kelopak mata bawah kiri dan konjungtiva serta kornea kanan (dengan tambahan 5-fluorourasil topikal)4). Pada kasus yang diberikan cemiplimab, perbaikan kekeruhan kornea dan ektropion juga telah diamati. Namun, ini masih merupakan laporan pada tahap penelitian dan belum ditetapkan sebagai terapi standar.
