Пигментная ксеродерма — это аутосомно-рецессивное наследственное заболевание, вызванное генетическими дефектами белков, участвующих в пути репарации эксцизией нуклеотидов (NER). Впервые его описал Moritz Kaposi в 1874 году. Для него характерны крайняя чувствительность к ультрафиолету и рак кожи в молодом возрасте; риск плоскоклеточного и базальноклеточного рака кожи в 10 000 раз выше, чем в общей популяции, а риск меланомы — в 2 000 раз выше. Сообщается, что рак кожи развивается в среднем в возрасте 8 лет.
Заболеваемость: 1 на 1 миллион в США и Западной Европе9). В Японии и Северной Африке из-за кровнородственных браков — 1 на 22 000–1 на 100 000. Во всем мире оценивается как 1 на 250 0006).
Пигментная ксеродерма имеет 8 комплементационных групп. Семь групп от A до G обусловлены дефицитом репарации эксцизией нуклеотидов, тогда как группа V связана с инактивацией ДНК-полимеразы eta (POLH), из-за чего репликация поврежденной ДНК становится неточной. Группы C и E встречаются чаще всего, составляя примерно 50% и 20% всех случаев соответственно8).
Частота глазных симптомов: в исследовании Lim et al. офтальмологические нарушения были выявлены у 93% (83 из 89) пациентов с пигментной ксеродермой. Также сообщалось, что глазные симптомы возникают в 40–80% случаев6). Передняя поверхность глаза (конъюнктива, роговица, веки, хрусталик) уязвима к ультрафиолету, и из-за дефицита репарации эксцизией нуклеотидов накапливаются невосстановленные повреждения.
Прогноз: медианный возраст смерти составляет 32 года, и считается, что 60% умирают до 20 лет4). У пациентов без неврологических симптомов медиана составляет 37 лет, а у пациентов с неврологическими симптомами — 29 лет.
Передняя часть глаза (конъюнктива, роговица и веки) легко подвергается воздействию ультрафиолета, а из-за дефекта нуклеотид-эксцизионной репарации повреждения ДНК, вызванные ультрафиолетом, не исправляются, что приводит к накоплению воспаления, рубцевания и опухолевых изменений. В исследовании Lim et al. глазные симптомы были отмечены у 93% пациентов с ксеродермой пигментной.
В исследовании 209 пациентов с ксеродермой пигментной (418 глаз) были отмечены следующие основные жалобы.
Ниже приведена частота офтальмологических нарушений у 87 пациентов с ксеродермой пигментной, изученных Brooks et al.
| Офтальмологические нарушения | Частота (87 пациентов) |
|---|---|
| Конъюнктивит | 51% |
| Неоваскуляризация роговицы | 44% |
| Синдром сухого глаза | 38% |
| Рубец роговицы | 26% |
| Эктропион | 25% |
| блефарит | 23% |
| конъюнктивальная меланоз | 20% |
| катаракта | 14% |
| лагофтальм | 10% |
Ранние и поверхностные признаки
конъюнктивальная гиперемия: хроническое воспаление из-за воздействия ультрафиолета. Наблюдается уже на ранней стадии.
птеригиум: конъюнктивальная ткань, распространяющаяся с лимба на роговицу.
конъюнктивальная пигментация: отложение меланина, вызванное ультрафиолетом. Характерный признак.
Помутнение роговицы (лёгкое): На ранней стадии появляются точечные помутнения или поверхностные помутнения.
Поздние и тяжёлые проявления
Сухость и рубцевание роговицы: По мере прогрессирования синдрома сухого глаза формируется рубец стромы роговицы.
Эктропион (ectropion): В исследовании Brooks et al. отмечался у 25%. Повышает риск экспозиционной кератопатии.
Дефицит лимбальных стволовых клеток (limbal stem cell deficiency, LSCD): Редкое, но тяжёлое осложнение. Проявляется утратой палисад Вогта на 360 градусов, отёком стромы роговицы, очаговым рубцеванием и поверхностной неоваскуляризацией2).
Катаракта: В исследовании Brooks et al. отмечалась у 14%.
Опухоли глаза:
В исследовании 209 пациентов опухоли поверхности глаза были выявлены у 44% (185/418 глаз), а опухоли века — у 4% (18/418 глаз).
Нейроофтальмологические находки (89 пациентов в работе Lim и соавт.):
При перекрытии пигментной ксеродермы группы G/синдрома Кокейна сообщались тяжелые глазные проявления, такие как двусторонние нижние роговичные рубцы с паннусом, язвы роговицы, трихиаз, разрозненные пигментные изменения сетчатки, истонченные сосуды сетчатки, ювенильная катаракта и атрофия зрительного нерва5).
Случай дефицита лимбальных стволовых клеток: у 12-летнего мальчика с двусторонним дефицитом лимбальных стволовых клеток на протяжении 4 лет отмечались повторяющиеся боль, покраснение и снижение зрения, а наилучшая корригированная острота зрения составляла 20/1200 справа и 20/200 слева2).
На поверхности глаза наиболее частой является плоскоклеточная карцинома конъюнктивы. На веках наиболее частой является базальноклеточная карцинома, что последовательно отмечалось в нескольких исследованиях. Опухоли поверхности глаза были выявлены у 44% (185/418 глаз) в исследовании 209 пациентов.
Пигментная ксеродерма обусловлена генетическим дефектом в пути репарации эксцизией нуклеотидов, который восстанавливает повреждения ДНК, вызванные УФ-излучением. Воздействие УФ приводит к образованию пиримидиновых димеров, и если дефект репарации эксцизией нуклеотидов сохраняется, накапливаются мутации и развиваются опухоли кожи и глаз.
Типы C и E
Генетическая основа: Дефект репарации нуклеотидных вырезаний по всему геному (GG-NER). Мутации преимущественно накапливаются в нетранскрибируемой цепи4).
Опухолевая мутационная нагрузка: тип E 350 мутаций/Mb, тип C 162 мутаций/Mb (спорадические виды рака 130 мутаций/Mb)4).
Офтальмологические проявления: При типе C поражение глаз встречается чаще всего среди всех подтипов.
Клинические особенности: Часто развиваются рак кожи. Реакция на солнечный ожог может быть нормальной.
Типы A и D
Генетическая основа: Дефект как репарации нуклеотидных вырезаний по всему геному, так и транскрипционно-сопряженной репарации нуклеотидных вырезаний (TC-NER)4). Мутации равномерно распределены по всему геному.
Неврологические симптомы: Типы A, B, D, F и G часто сопровождаются неврологическими симптомами4).
Клинические особенности: Возможны тугоухость, дизартрия, нарушения полей зрения и приобретенная микроцефалия.
Тип V
Генетическая основа: Инактивация ДНК-полимеразы η (ген POLH, 6p21.1). Сама репарация нуклеотидных вырезаний функционирует, но репликация поврежденной ДНК неточна9).
Опухолевая мутационная нагрузка: 248 мутаций/Mb4).
Клинические особенности: Нет аномальной острой реакции на солнечный свет. Поэтому соблюдать защитные меры трудно, и возникают пигментация и ранний рак кожи. Глазные проявления: светобоязнь, сухой кератоконъюнктивит, гиперемия конъюнктивы, эктропион, кератит9).
Факторы окружающей среды и факторы риска:
Неврологические симптомы: Неврологические осложнения возникают у 17–25% всех людей с пигментной ксеродермой5). К ним относятся снижение слуха, дизартрия, дефекты полей зрения, снижение глубоких сухожильных рефлексов, приобретенная микроцефалия и оптическая нейропатия. Если присутствует генетический вариант, предотвратить начало заболевания невозможно.
Известно, что при типе C поражение глаз встречается чаще всего. Для типов C, E и V риск рака кожи выше, тогда как неврологические симптомы встречаются реже. Типы A и D чаще сопровождаются неврологическими осложнениями, а также могут присоединяться нейропатия зрительного нерва или дефекты поля зрения.
Сочетание светобоязни, повреждения от солнца и рака кожи в молодом возрасте strongly указывает на пигментную ксеродерму. Важные кожные признаки — веснушки до 2 лет на участках, открытых солнцу, и отсутствие поражений на неоткрытых участках. Примерно у половины наблюдается фенотип загара (tanning), а не солнечного ожога (sunburn). Светобоязнь обычно присутствует.
| Метод исследования | Содержание |
|---|---|
| Тест незапланированного синтеза ДНК | Измеряет синтез репарации ДНК в клетках пациента после облучения ультрафиолетом. У пациентов с пигментной ксеродермой он снижен до 10–20% от нормы7) |
| Секвенирование всего экзома | Быстрое выявление мутаций генов пигментной ксеродермы. Также полезно для уточнения связи генотипа и фенотипа7, 8) |
| тест MTT | функциональный тест для измерения жизнеспособности клеток пациента после ультрафиолетового облучения |
| тест реактивации клеток-хозяев | функциональный тест для оценки способности к восстановлению у плазмиды, облучённой ультрафиолетом |
Для диагностики плоскоклеточных опухолей поверхности глаза используют следующее.
Стадирование плоскоклеточных опухолей поверхности глаза (эпителиальные опухоли, возникающие на поверхности глаза, чаще всего в лимбе):
В настоящее время лечения, приводящего к излечению, нет; пожизненная защита от УФ-излучения и регулярные осмотры составляют основу лечения.
Местное лечение опухолей поверхности глаза:
Системная медикаментозная терапия:
В исследовании с участием 36 пациентов с ксеродермой пигментной общий зрительный прогноз улучшился, но у 15 из 54 глаз (35,7%) отмечалась недостаточность трансплантата. Основными причинами были отторжение с неоваскуляризацией и прогрессирующее рубцевание, поэтому длительное ведение после пересадки особенно важно при ксеродерме пигментной.
Нуклеотидная эксцизионная репарация — основной механизм репарации ДНК, удаляющий индуцированные ультрафиолетом циклобутановые пиримидиновые димеры и (6-4)-фотопродукты. В целом она делится на два субпути.
Комплекс TFIIH: многофункциональный комплекс, участвующий как в нуклеотидной эксцизионной репарации, так и в транскрипции. XPB (ERCC3) и XPD (ERCC2) функционируют как субъединицы. Дефекты этого комплекса вызывают перекрытие пигментной ксеродермы и синдрома Кокейна (43 случая за 52 года), нарушая и репарацию ДНК, и транскрипцию5).
При типе V сама нуклеотидная эксцизионная репарация работает, но ДНК-полимераза η (POLH) инактивируется. Полимераза η — это фермент, который осуществляет транслезионный синтез, используя димеры тимина в качестве матрицы; ее дефицит снижает точность репликации и приводит к накоплению мутаций.
Опухолевая мутационная нагрузка важна как предиктор чувствительности к терапии ингибиторами иммунных контрольных точек. При пигментной ксеродерме сообщались следующие значения опухолевой мутационной нагрузки4).
Основной тип мутаций — переходы C>T (в дипиримидиновых сайтах), и для каждой подгруппы xeroderma pigmentosum существует свой специфический мутационный сигнатурный профиль4).
Передняя часть глаза (конъюнктива, роговица, склера, веки и хрусталик) легко подвергается воздействию ультрафиолета, тогда как задний отдел защищён расположенными спереди тканями. При дефекте нуклеотид-эксцизионной репарации УФ-индуцированные мутации на поверхности глаза не исправляются и накапливаются, что приводит к злокачественной трансформации. В роговице хроническое УФ-воздействие может вызывать неоваскуляризацию, рубцевание и повреждение лимбальных стволовых клеток, а также может возникать дефицит лимбальных стволовых клеток2).
Рак кожи при xeroderma pigmentosum характеризуется высокой опухолевой мутационной нагрузкой, поэтому ожидается чувствительность к ингибиторам иммунных контрольных точек. По состоянию на 2025 год 10 пациентов с xeroderma pigmentosum по всему миру получили лечение ингибиторами иммунных контрольных точек, и во всех случаях было подтверждено уменьшение опухоли4).
Gambichler et al. (2025) назначили cemiplimab в дозе 3 мг/кг (внутривенно каждые 2 недели) 7-летнему мальчику (тип C) с гигантской кожной плоскоклеточной карциномой лица и метастазами в шейные лимфоузлы4). Через 1 неделю после первой дозы наблюдалось выраженное уменьшение опухоли; после 3 циклов был достигнут полный ответ, а метастазы в шейных лимфоузлах также полностью исчезли после 17 циклов (8 месяцев). Во время лечения также было подтверждено улучшение помутнения роговицы и эктропиона.
Сообщение о 3 случаях пигментной ксеродермы у детей4):
Частота и тип нежелательных явлений при лечении ингибиторами иммунных контрольных точек считаются сопоставимыми с таковыми в общей популяции4).
При рецидивирующей после операции базальноклеточной карциноме ингибитор сигнального пути Hedgehog (висмодегиб) рассматривается как вариант лечения нерезектабельной или метастатической базальноклеточной карциномы8).
Показано, что липосомальная форма T4-эндонуклеазы V, бактериального фермента репарации ДНК, помогает подавлять развитие актиннического кератоза и базальноклеточной карциномы.
Сообщалось, что у ребенка с пигментной ксеродермой типа C пембролизумаб лечил метастатический кожный плоскоклеточный рак левого нижнего века и правых конъюнктивы и роговицы (с дополнительным местным 5-фторурацилом)4). В случаях применения семиплимаба также отмечалось улучшение помутнения роговицы и эктропиона. Однако это сообщения исследовательского уровня, и они не установлены как стандартное лечение.
