Врожденная стромальная дистрофия роговицы (CSCD)
1. Что такое врожденная стромальная дистрофия роговицы (CSCD)?
Заголовок раздела «1. Что такое врожденная стромальная дистрофия роговицы (CSCD)?»Врожденная стромальная дистрофия роговицы (CSCD) — это аутосомно-доминантная дистрофия роговицы, вызванная мутацией гена декорина (DCN, 12q22). Она проявляется с рождения непрогрессирующими или медленно прогрессирующими помутнениями стромы.
В классификации IC3D (пересмотр 2015 г.) она относится к стромальным дистрофиям. Стромальные дистрофии роговицы включают решетчатую и гранулярную дистрофии, связанные с мутациями гена TGFBI, но CSCD является самостоятельной нозологической единицей, обусловленной аномалией гена декорина.
Эпидемиология
Заголовок раздела «Эпидемиология»CSCD чрезвычайно редка; на сегодняшний день зарегистрировано всего 5 семей (Франция, 2 семьи в США, Норвегия, Бельгия) и одна семья из Восточной Азии. Точные статистические данные о заболеваемости или распространенности отсутствуют. Тип наследования — аутосомно-доминантный с полной пенетрантностью.
Оба заболевания вызывают врожденное помутнение роговицы, но различаются по причинным генам и месту поражения. CSCD вызывается аутосомно-доминантной мутацией гена декорина (12q22), поражающей строму, с хлопьевидными помутнениями. CHED вызывается аутосомно-рецессивной мутацией гена SLC4A11 (20p13), поражающей эндотелий, с диффузным отеком роговицы. Отек характерен для CHED, но не выражен при CSCD.
2. Основные симптомы и клинические признаки
Заголовок раздела «2. Основные симптомы и клинические признаки»Субъективные симптомы
Заголовок раздела «Субъективные симптомы»Помутнение роговицы становится очевидным в течение первых нескольких месяцев после рождения. Помимо снижения зрения из-за помутнения, часто сопутствуют амблиопия и косоглазие. В семьях с кровнородственными браками сообщалось о тяжелой светобоязни и поисковом нистагме. В 2012 году был описан случай легкой формы с новой мутацией, когда пациент впервые обратился за медицинской помощью из-за снижения зрения, начиная с 30 лет.
Клинические признаки
Заголовок раздела «Клинические признаки»При биомикроскопии с щелевой лампой выявляются множественные мелкие помутнения по всей толщине роговицы. Характерен вид, описываемый как «хлопьевидный» или «пятнистый», с туманным внешним видом.
Толщина роговицы увеличена, у 11 членов норвежской семьи среднее значение составило 673 мкм (диапазон 658–704 мкм)1). Диаметр роговицы в норме, окрашивание флуоресцеином отрицательное, неоваскуляризация отсутствует. Внутриглазное давление в норме, чувствительность роговицы нормальная или слегка снижена2).
3. Причины и факторы риска
Заголовок раздела «3. Причины и факторы риска»Мутация гена декорина
Заголовок раздела «Мутация гена декорина»Ответственный ген — ген декорина (DCN) на хромосоме 12 (12q21.33)1,2). В большинстве случаев мутация со сдвигом рамки считывания в гене декорина приводит к продукции мутантного декорина с укорочением на 33 C-концевых аминокислоты (например, c.967delT, p.S323fsX5)1). На мышиных моделях было показано, что внеклеточный транспорт и отложение укороченного декорина необходимы для формирования фенотипа CSCD3). С другой стороны, при замене c.1036 T>G (p.Cys346Gly) сообщалось о легкой форме, при которой сохраняется сшивка коллагена, и у пациентов не наблюдается значительного снижения зрения до среднего возраста.
Факторы риска
Заголовок раздела «Факторы риска»Поскольку это аутосомно-доминантное наследование с полной пенетрантностью, дети пораженного человека имеют 50% риск развития заболевания. Соответствующий семейный анамнез является наиболее важным фактором риска.
4. Диагностика и методы обследования
Заголовок раздела «4. Диагностика и методы обследования»Биомикроскопия с щелевой лампой
Заголовок раздела «Биомикроскопия с щелевой лампой»Подтверждение хлопьевидных помутнений по всей толщине роговицы. Поверхность роговицы может быть слегка неровной или нормальной. При выраженном помутнении оценка эндотелия затруднена.
Трансмиссионная электронная микроскопия (ТЭМ)
Заголовок раздела «Трансмиссионная электронная микроскопия (ТЭМ)»Характерным признаком является разделение пластинок коллагеновых волокон в электронно-прозрачном матриксе. Сами коллагеновые волокна нормальны, но они тонкие, высокоупорядоченные и плотно упакованы. Десцеметова мембрана и эпителий роговицы в норме.
Генетическое тестирование
Заголовок раздела «Генетическое тестирование»Таргетное секвенирование гена DCN позволяет поставить окончательный диагноз. При положительном семейном анамнезе, если мутация пробанда известна, также возможно диагностирование носительства.
Дифференциальная диагностика
Заголовок раздела «Дифференциальная диагностика»| Дифференцируемое заболевание | Основные различия |
|---|---|
| CHED | Аутосомно-рецессивное наследование, отек роговицы присутствует |
| PPCD | Поражение десцеметовой мембраны и эндотелия |
| Макулярная дистрофия роговицы | Аутосомно-рецессивное наследование, прогрессирующее |
Клинический диагноз возможен при типичном семейном анамнезе, данных щелевой лампы и ТЭМ, однако генетическое тестирование (анализ гена DCN) полезно для окончательного диагноза. Генетическое тестирование рекомендуется особенно в спорадических случаях без четкого семейного анамнеза или при затруднениях в дифференциации.
5. Стандартное лечение
Заголовок раздела «5. Стандартное лечение»Медикаментозное лечение
Заголовок раздела «Медикаментозное лечение»Для коррекции рефракции используются очки или контактные линзы. Поскольку заболевание является врожденным, важны раннее выявление и лечение амблиопии (например, с помощью окклюдера). В настоящее время не существует лекарственной терапии, улучшающей само помутнение роговицы.
Хирургическое лечение
Заголовок раздела «Хирургическое лечение»Основным хирургическим лечением является трансплантация роговицы с целью улучшения зрения. Раннее вмешательство в возрасте до 7 лет может способствовать снижению частоты амблиопии.
Сквозная кератопластика (ПК): Это стандартная традиционная методика. В долгосрочном исследовании 18 глаз (средний период наблюдения 19,5 лет, диапазон 3–36 лет) сообщалось, что 56% трансплантатов оставались полностью прозрачными2). Однако у детей проблемы представляют реакция отторжения и управление швами.
Глубокая передняя послойная кератопластика (ГППК): При CSCD эндотелий роговицы нормален, поэтому ГППК теоретически подходит2). ГППК имеет преимущество в виде отсутствия риска отторжения эндотелия, и при CSCD со здоровым эндотелием ГППК рекомендуется как предпочтительный вариант лечения по сравнению с ПК.
При CSCD эндотелий роговицы нормален, поэтому глубокая передняя послойная кератопластика, сохраняющая эндотелий, теоретически превосходит. Глубокая передняя послойная кератопластика не несет риска отторжения эндотелия и обеспечивает долгосрочное выживание трансплантата. Однако применение глубокой передней послойной кератопластики при CSCD все еще находится на уровне отдельных сообщений, в то время как для ПК имеется больше долгосрочных данных. Решение принимается индивидуально с учетом опыта хирурга и состояния пациента.
6. Патофизиология и подробный механизм развития
Заголовок раздела «6. Патофизиология и подробный механизм развития»Функция декорина
Заголовок раздела «Функция декорина»Декорин — это протеогликан дерматансульфата, который в строме роговицы участвует в поддержании расстояния между коллагеновыми волокнами и адгезии между пластинками. Взаимодействуя с коллагеном I и IV типов, фибронектином и TGF-β, он подавляет боковой рост коллагеновых волокон. Равномерность этого расстояния необходима для поддержания прозрачности роговицы.
Патофизиология стромальных дистрофий роговицы разнообразна, причем в разных заболеваниях, таких как решетчатая и гранулярная дистрофии вследствие мутаций гена TGFBI, задействованы различные молекулярные пути. При CSCD делеция гена декорина приводит к накоплению аномального укороченного продукта декорина в роговице.
Механизм развития CSCD
Заголовок раздела «Механизм развития CSCD»Накопление усеченного декорина нарушает поддержание нормального расстояния между коллагеновыми волокнами и вызывает аномальный фибриллогенез. Гистологически нормальные коллагеновые пластинки разделяются электронно-прозрачным матриксом, и строма роговицы значительно утолщается. Десцеметова мембрана, эндотелий роговицы и эпителий роговицы остаются нормальными.
При легкой форме, вызванной заменой c.1036 G>T, коллагеновые сшивки сохраняются, что предполагает возможную корреляцию генотип-фенотип между типом мутации декорина и клинической тяжестью.
7. Последние исследования и перспективы
Заголовок раздела «7. Последние исследования и перспективы»CSCD является сверхредким заболеванием, о котором сообщается только в 7 семьях в GeneReviews, и не существует крупных клинических исследований или рандомизированных контролируемых испытаний2). Миссенс-мутация, вызванная заменой c.1036 T>G, указывает на существование легкой формы CSCD и способствует расширению фенотипического спектра.
Будущие задачи включают выяснение корреляции между мутациями гена DCN и клинической тяжестью, накопление долгосрочных результатов DALK и изучение возможностей генной терапии. Исследования на мышиных моделях показывают, что ингибирование внеклеточного транспорта усеченного декорина может быть терапевтической мишенью3).
8. Ссылки
Заголовок раздела «8. Ссылки»- Bredrup C, Knappskog PM, Majewski J, Rødahl E, Boman H. Congenital stromal dystrophy of the cornea caused by a mutation in the decorin gene. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2005;46(2):420-426.
- Rødahl E, Knappskog PM, Bredrup C, Boman H. Congenital stromal corneal dystrophy. In: Adam MP, et al, eds. GeneReviews®. Seattle: University of Washington; updated 2018.
- Mellgren AEC, Bruland O, Vedeler A, et al. Development of congenital stromal corneal dystrophy is dependent on export and extracellular deposition of truncated decorin. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56(5):2909-2915.