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儿童眼科与斜视

脑-眼-面-骨骼综合征

一目了然的要点

Section titled “一目了然的要点”

1. 什么是脑-眼-面-骨骼综合征？

Section titled “1. 什么是脑-眼-面-骨骼综合征？”

脑-眼-面-骨骼综合征（Cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome; COFS）是一种罕见的先天性常染色体隐性遗传病，损害大脑、头部、眼睛、四肢和面部的发育。它由核苷酸切除修复（NER）途径缺陷引起（Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]）。

1974年至2010年间仅记录了14例病例（Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]）。2010年之后有文献记载的病例包括2021年Sirchia等人报告的一个家族内复发病例，该病例携带双等位基因ERCC5突变（Sirchia et al., 2021 [PMID: 33766032]）。

在既往报告的病例系列中，大多数患者在30个月大前死亡。主要死因是喂养困难导致的发育不良和反复发作的吸入性肺炎（Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]; Reunert et al., 2021 [PMID: 33369099]）。

Q COFS综合征的预后如何？
A

预后极差。大多数病例的生存期不超过30个月。喂养困难导致的发育不良和反复发作的吸入性肺炎是主要死因。

2. 主要症状和临床发现

Section titled “2. 主要症状和临床发现”

自觉症状

Section titled “自觉症状”

由于COFS伴有严重的发育迟缓，患者本人难以表达症状。出生时即可发现多系统异常。

临床发现

Section titled “临床发现”

COFS的临床发现大致分为眼科、颅面、神经和肌肉骨骼系统发现。

眼科发现

睑裂狭小：眼睑裂宽度变窄。

小眼球症：双侧眼球发育不良。

先天性白内障：出生时晶状体混浊。

眼球震颤：不自主的眼球运动。

眶距增宽：两眼间距离增大。

颅面部

小头畸形：头围显著偏小。

小颌畸形：下颌发育不全。

小口畸形和腭裂：伴有口腔形态异常。

高腭弓：腭部高拱呈弓形。

短颈：颈部缩短。

神经系统表现

腱反射减弱或消失：全身深部腱反射降低。

感音神经性耳聋：因内耳或听神经损伤导致听力下降。

认知发育障碍：伴有严重发育迟缓。

肌肉骨骼系统

关节挛缩：出现多发性关节活动受限。

屈曲挛缩：尤其在肘关节和膝关节明显。

肌张力低下：全身肌肉张力降低。

并指（趾）畸形和摇椅底足：伴有四肢末端形态异常。

骨质疏松：骨密度降低。

3. 病因与风险因素

Section titled “3. 病因与风险因素”

COFS由转录偶联核苷酸切除修复（TC-NER）通路的基因突变引起。NER通路缺陷导致基因突变积累，表现为多器官发育障碍。

致病基因如下（Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]; Laugel et al., 2008 [PMID: 18628313]）。

  • CSB（ERCC6）：也是科凯恩综合征的致病基因。已鉴定出芬兰北部的创始者突变（Jaakkola et al., 2010 [PMID: 20456449]）
  • XPD（ERCC2）和XPG（ERCC5）：也是着色性干皮病的致病基因（Reunert et al., 2021 [PMID: 33369099]; Le Van Quyen et al., 2020 [PMID: 32052936]）
  • ERCC1：NER通路的核心修复因子

近亲结婚是COFS的重要风险因素。由于常染色体隐性遗传，携带者夫妇生育患病子女的风险增加。

以下NER相关基因的微阵列分析和靶向分子检测有助于识别携带者：

  • ERCC1、ERCC2、ERCC5、ERCC6
  • KIAA1109、PHGDH、FKTN

4. 诊断和检查方法

Section titled “4. 诊断和检查方法”

临床诊断标准

Section titled “临床诊断标准”

根据以下发现的组合进行COFS的临床诊断（Laugel et al., 2008 [PMID: 18628313]）。

遗传学检查

Section titled “遗传学检查”

确认NER通路的DNA修复缺陷。可使用以下检查。

  • 微阵列分析：对已知突变进行全面筛查
  • 下一代测序（NGS）面板：对NER相关基因进行靶向分析
  • 全外显子组测序（WES）：有助于识别新突变
  • 全基因组测序（WGS）：最全面的分析

影像学诊断

Section titled “影像学诊断”
  • X线检查：全身性骨矿化不全、小头畸形
  • CT：颅内钙化
  • MRI：进行性脑脱髓鞘、脑室扩大、小脑发育不全、胼胝体部分或完全缺失
  • 超声检查（产前诊断）：握拳且手指重叠、摇椅底足、双侧小眼球伴白内障形成、小颌畸形伴低位耳。当出现宫内生长迟缓、小头畸形、关节挛缩和眼部异常时，应将COFS纳入鉴别诊断（Le Van Quyen et al., 2020 [PMID: 32052936]; Sirchia et al., 2021 [PMID: 33766032]）

鉴别诊断

Section titled “鉴别诊断”

COFS的鉴别诊断直接决定治疗方案。特别是在判断白内障手术适应症时，与科凯恩综合征的区分极为重要。

疾病与COFS的区别白内障手术
科凯恩综合征生存约12年有益
COFS综合征生存约30个月通常不进行

其他鉴别诊断如下。

  • Alkuraya-Kucinskas综合征
  • Neu-Laxova综合征
  • Smith-Lemli-Opitz综合征
  • Micro综合征（Warburg-Micro综合征）
  • Martsolf综合征
  • CAMFAK综合征
  • Costello综合征
  • 肌营养不良-肌营养不良蛋白聚糖病A4型
  • 原发性小头畸形10型
Q 如何与科凯恩综合征区分？
A

COFS和科凯恩综合征均由NER通路缺陷引起，但临床病程不同。科凯恩综合征的生存期约为12年，白内障手术有助于在视网膜营养不良发生前改善视觉预后。而COFS的生存期约为30个月，通常不进行白内障手术。

5. 标准治疗方法

Section titled “5. 标准治疗方法”

COFS尚无根治性治疗方法。眼科表现按照常规方案进行对症管理。

眼科管理

Section titled “眼科管理”

白内障手术的适应证

Section titled “白内障手术的适应证”

在COFS中，通常不进行白内障手术。由于生存期极短，约30个月，手术的风险和收益难以平衡。这与科凯恩综合征形成对比，后者生存期约12年，推荐进行白内障手术。

全身管理

Section titled “全身管理”
  • 营养管理：针对进食障碍的管饲等支持疗法
  • 呼吸管理：预防和治疗吸入性肺炎
  • 康复治疗：针对关节挛缩的物理治疗

6. 病理生理学与详细发病机制

Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”

NER通路是修复紫外线等因素引起的DNA损伤的重要机制。在COFS中，该通路的缺陷导致DNA损伤积累，引起多器官发育障碍。

TC-NER通路的障碍

Section titled “TC-NER通路的障碍”

转录偶联核苷酸切除修复（TC-NER）是一种修复机制，当RNA聚合酶II在转录过程中遇到DNA损伤位点而停滞时启动。COFS的致病基因CSB、XPD、XPG和ERCC1都是该通路的组成部分。

基因突变与表型

Section titled “基因突变与表型”

TC-NER通路中同一组基因的突变，根据突变位点和类型的不同，可导致COFS、科凯恩综合征、着色性干皮病等不同的临床表现。COFS被认为是科凯恩谱系中最严重的类型，出生前即出现进行性发育障碍（Laugel等，2008 [PMID: 18628313]）。

8. 参考文献

Section titled “8. 参考文献”
  1. Suzumura H, Arisaka O. Cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome. Adv Exp Med Biol. 2010;685:210-214. PMID: 20687508
  2. Laugel V, Dalloz C, Tobias ES, et al. Cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome: three additional cases with CSB mutations, new diagnostic criteria and an approach to investigation. J Med Genet. 2008;45(9):564-571. PMID: 18628313
  3. Jaakkola E, Mustonen A, Olsen P, et al. ERCC6 founder mutation identified in Finnish patients with COFS syndrome. Clin Genet. 2010;78(6):541-547. PMID: 20456449
  4. Reunert J, van den Heuvel A, Rust S, Marquardt T. Cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome caused by the homozygous pathogenic variant Gly47Arg in ERCC2. Am J Med Genet A. 2021;185(3):896-901. PMID: 33369099
  5. Le Van Quyen P, Calmels N, Bonnière M, et al. Prenatal diagnosis of cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome: Report of three fetuses and review of the literature. Am J Med Genet A. 2020;182(6):1457-1466. PMID: 32052936
  6. Sirchia F, Fantasia I, Feresin A, et al. Prenatal findings of cataract and arthrogryposis: recurrence of cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome and review of differential diagnosis. BMC Med Genomics. 2021;14(1):89. PMID: 33766032

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