哈勒曼-斯特雷夫综合征

一目了然的关键点

本疾病的要点

• 哈勒曼-斯特雷夫综合征（HSS）是一种极为罕见的先天性综合征，全球仅报告约200例。
• François 7大主征（颅骨发育不良、牙齿异常、匀称性身材矮小、毛发稀少、皮肤萎缩、小眼球、先天性白内障）是诊断标准。
• 约90%的病例伴有眼科表现（白内障、小眼球、青光眼），早期眼科干预直接关系到视力预后。¹⁾
• 即使在白内障自然吸收后，残留的晶状体仍可能引起炎症和青光眼，因此建议早期手术处理。¹⁾
• 小颌症和气管软化导致的气道困难是麻醉和手术中的重大风险。
• 致病基因尚未明确，即使通过下一代测序也未能确定。¹⁾

1. 什么是哈勒曼-斯特雷夫综合征？

哈勒曼-斯特雷夫综合征（Hallermann-Streiff syndrome; HSS）是一种非常罕见的先天性综合征，其特征包括独特的颅面形态、先天性白内障、小眼球、毛发稀疏、皮肤萎缩和匀称性身材矮小。它也被称为眼-下颌-面部综合征。

在19世纪末由Aubry讨论后，1948年由Hallermann和1950年由Streiff分别作为独立疾病报告。全球仅报告约200例，是一种罕见疾病。¹⁾ 无性别差异，大多数为散发性突变。有同卵双胞胎发病的报告，其中一对双胞胎均患病。¹⁾

致病基因尚未明确，由于表型差异，GJA1基因的参与已被否定。第二鳃弓发育障碍被认为是颅面异常的基础。

Q 这种疾病的致病基因是否已被确定？

A

致病基因尚未明确。目前正在进行下一代测序（WES/WGS）分析，但尚未确定。¹⁾ 大多数病例为散发性突变，但也有少数家族性报告涉及2至3代。

2. 主要症状与临床所见

自觉症状

• 视力下降：主要由先天性白内障和小眼球症引起的重度远视所致
• 呼吸困难：上气道狭窄和舌根后坠导致的阻塞性睡眠呼吸暂停
• 进食困难：小颌症和高腭弓引起的哺乳障碍

临床所见

François提出的7个主要体征作为诊断标准。

颅面部及全身表现

颅骨发育不良：短头畸形、前囟闭合延迟、骨化不全、轻度小头畸形

牙齿异常：缺牙、畸形牙、开合、频繁龋齿

匀称性矮小：身高和体重成比例下降

毛发稀少：头皮、眉毛、睫毛的毛发生长减少

皮肤萎缩：尤其在头部和鼻周可见

面部：细长鹰钩鼻、小颌畸形、高腭弓

眼科表现（约90%）

双侧先天性白内障：可能发生自然吸收（液化），但残留晶状体可成为炎症病灶¹⁾

小眼球症：角膜直径7～7.75mm，眼轴长9～10mm。呈现高度远视（+36～+38D）¹⁾

青光眼：瞳孔阻滞型及闭角型。由短眼轴导致的浅前房引起¹⁾²⁾

渗出性视网膜脱离：有报告称白内障术后双侧发病¹⁾

角膜异常：角膜混浊（已报道6例中5例）、角膜钙化、后弹力层膨出→穿孔¹⁾²⁾

蓝色巩膜：所有象限均可见，AS-OCT证实巩膜变薄²⁾

其他：慢性葡萄膜炎（1–2+闪光）、眼球震颤、斜视、结膜缺损¹⁾

心血管并发症：已报道有室间隔缺损、房间隔缺损、法洛四联症、肺动脉瓣狭窄、动脉导管未闭、主动脉狭窄等。³⁾

Sims等人（2023）报告了一例单卵双胞胎（女婴，32周出生）的病例。¹⁾ 两名婴儿均表现出François七项主要体征，并因自然吸收型白内障接受了晶状体摘除及近全囊膜切除术。两名婴儿均出现双侧渗出性视网膜脱离，双胞胎2因角膜后弹力层膨出穿孔接受了全层角膜移植术。最终矫正视力：双胞胎1为20/260和20/130，双胞胎2为20/130。

Q Hallermann-Streiff综合征的白内障是否可以不手术而自行消失？

A

已有白内障自然吸收（液化）的报道，但残留的晶状体物质可能导致慢性炎症和青光眼。¹⁾ 从预防弱视和避免并发症的角度，建议早期手术干预。

3. 原因与风险因素

HSS的致病基因尚未确定，即使通过下一代测序也未能阐明。¹⁾ 其发病机制考虑如下。

• 第二鳃弓发育障碍：颅面异常的基础
• 巩膜胶原蛋白异常：电子显微镜下观察到胶原纤维磨损（纤维散开）¹⁾
• 糖胺聚糖整体减少和硫酸化不足：导致角膜和巩膜脆弱¹⁾

大多数病例为散发性突变，但也有2-3代家族性报道。²⁾

日常护理与注意事项

• 患儿需要定期进行眼科检查。在青光眼和白内障进展前进行处理非常重要。
• 由于可能存在气道管理困难，在需要全身麻醉的手术之前，必须与麻醉科医生进行充分规划。
• 由于牙齿异常（缺牙、高龋齿发生率），建议定期看牙医并使用窝沟封闭剂进行预防性治疗。
• 如果怀疑有睡眠呼吸暂停，请接受多导睡眠图检查。

4. 诊断与检查方法

诊断基于François 7项主要体征的临床发现。尚未建立特异性基因检测。

眼科评估：

• 裂隙灯显微镜：检查白内障形态、角膜混浊、前房深度
• 超声B超及眼轴长度测量：小眼球的定量评估
• AS-OCT（眼前节OCT）：显示巩膜变薄 ²⁾

全身评估：MRI（胼胝体异常、气道评估）、超声心动图（先天性心脏病筛查）、多导睡眠图（睡眠呼吸暂停评估）

仅表现轻微面部异常的病例可能延迟诊断。一例68岁首次诊断为HSS的患者，在白内障手术中发现蓝色巩膜，从而得以确诊。²⁾

鉴别诊断

疾病	共同所见	与HSS的鉴别点
Hutchinson-Gilford早衰症	身材矮小、皮肤萎缩	早期动脉硬化、脂肪萎缩、无眼部症状
Wiedemann-Rautenstrauch综合征	身材矮小	无先天性白内障或小眼球
Treacher Collins综合征	面部形态异常	主要为外耳异常和下眼睑缺损，TCOF1突变
眼齿指发育不良（ODDD）	面部异常	并指畸形，可通过GJA1突变鉴定

5. 标准治疗方法

多学科协作（眼科、整形外科、耳鼻喉科、麻醉科、牙科、儿科）的方法至关重要。

白内障管理

早期手术：不等自然吸收，为预防弱视进行早期晶状体摘除。

术式：推荐晶状体摘除+近全囊膜切除。因为残留的晶状体物质会成为葡萄膜炎、青光眼的炎症病灶。¹⁾

术后矫正：因严重的小角膜、小眼球，眼内透镜植入困难。使用无晶状体眼眼镜（+36~+38D）进行屈光矫正。¹⁾

青光眼与角膜管理

药物治疗：联合使用timolol、cosopt、latanoprost、口服acetazolamide ¹⁾

内窥镜下睫状体光凝术（ECP）：已有报告施行6个钟点范围的治疗。¹⁾

解除房角关闭：进行房角粘连分离术（GSL）²⁾

角膜钙化：采用EDTA螯合疗法治疗²⁾

角膜后弹力层膨出穿孔：进行局部全层角膜移植术。术后1年3个月矫正视力维持在20/130。¹⁾

术后炎症管理：白内障术后持续性前房炎症可尝试前房内注射tPA（组织型纤溶酶原激活剂）进行纤维蛋白溶解。²⁾

渗出性视网膜脱离：有报告显示对口服泼尼松龙反应不佳。¹⁾ 管理需根据个体病例进行相应处理。

呼吸管理：重度阻塞性和中枢性睡眠呼吸暂停可能需要气管切开（报告病例：双胞胎1在出生后3个月，双胞胎2在出生后10个月）。¹⁾

治疗注意事项

• 由于小颌症和气管软化症，气管插管非常困难。麻醉前必须与整形外科和耳鼻喉科协作，制定气道管理计划。
• 需注意类固醇滴眼液引起的眼压升高（类固醇反应性青光眼）。¹⁾
• 由于角膜基质极其脆弱，手术操作和使用器械时必须谨慎。

Q 为什么白内障手术后不植入人工晶状体？

A

在HSS中，严重的小角膜和小眼球（角膜直径7–7.75 mm，眼轴长9–10 mm）无法提供足够空间植入人工晶状体。¹⁾ 术后保持无晶状体眼，使用针对高度远视（+36至+38 D）的专用眼镜进行屈光矫正。

6. 病理生理学与详细发病机制

HSS中多种眼科并发症被认为以巩膜和角膜的胶原异常为共同基础发生。

胶原/基质异常：电子显微镜下观察到胶原纤维磨损，糖胺聚糖总体减少且硫酸化不足，导致巩膜和角膜脆弱。¹⁾

蓝色巩膜的机制：巩膜胶原变薄和纤维结构紊乱，使下方的脉络膜透见，呈现蓝色调。AS-OCT可客观确认巩膜变薄。²⁾

渗出性视网膜脱离的机制：推测巩膜胶原异常导致经巩膜眼内液流出障碍，引起脉络膜静脉淤血，进而发生渗出性视网膜脱离。¹⁾

白内障与炎症的连锁：先天性白内障可能自然液化，但残留的晶状体物质成为慢性炎症的病灶，导致持续性葡萄膜炎和青光眼。¹⁾ 白内障术后持续性炎症被认为与对晶状体物质的过敏反应有关。²⁾

闭角型青光眼的机制：短眼轴（9-10mm）导致的浅前房引起房角关闭，从而引发青光眼。²⁾

角膜后弹力层膨出的机制：脆弱的角膜基质细胞受到慢性压力，加上类固醇滴眼液导致的基质变薄，被认为会导致后弹力层膨出形成。¹⁾

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7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

致患者：请务必阅读

以下内容目前处于研究阶段或临床试验中，并非一般医院可提供的标准治疗。这是面向专业人士的关于未来医疗发展的参考信息。

遗传学基础的阐明：HSS的分子和遗传学基础仍不清楚，正在使用下一代测序进行持续研究。¹⁾ 致病基因的鉴定有望提高诊断准确性并促进未来治疗的发展。

鼻塞的淋巴引流疗法：有病例报告称，在下肢淋巴水肿治疗期间进行面部淋巴引流时，偶然完全缓解了鼻塞，提示淋巴系统参与和新的治疗可能性。³⁾

不同生命阶段的多学科管理系统化：对于涉及多器官和多组织异常的该综合征，从新生儿期到成年期各阶段制定综合管理计划被认为是一个重要课题。²⁾

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8. 参考文献

1. Sims DT, Mattson NR, Huang LC, et al. Hallermann-Streiff syndrome in concordant monozygotic twins with congenital cataracts, exudative retinal detachments, and one case of corneal perforation requiring keratoplasty. Cornea. 2023;42(7):899-902.
2. Shimada A, Takayanagi Y, Ichioka S, Ishida A, Tanito M. Hallermann-Streiff syndrome diagnosed in the seventh decade of life. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;27:101595.
3. Godoy ACS, Godoy HJP, Godoy JMP. Hallermann-Streiff Syndrome and Lower Limb Lymphedema with Nasal Obstruction. Case Rep Med. 2022;2022:1520880.