سندرم مغز-چشم-صورت-اسکلت (Cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome; COFS) یک بیماری نادر مادرزادی اتوزومال مغلوب است که رشد مغز، سر، چشمها، اندامها و صورت را مختل میکند. این بیماری ناشی از نقص در مسیر ترمیم برش نوکلئوتیدی (nucleotide excision repair; NER) است (Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]).
بین سالهای 1974 تا 2010 تنها 14 مورد ثبت شده است (Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]). از موارد مستند پس از 2010، Sirchia و همکاران در سال 2021 یک مورد عود در خانواده با جهش ERCC5 در هر دو آلل گزارش کردند (Sirchia et al., 2021 [PMID: 33766032]).
در مجموعه موارد گزارش شده، اکثر بیماران تا 30 ماهگی فوت کردهاند. علت اصلی مرگ، نارسایی رشد ناشی از اختلال تغذیه و پنومونی آسپیراسیون مکرر متعاقب آن است (Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]; Reunert et al., 2021 [PMID: 33369099]).
پیشآگهی بسیار ضعیف است. در اکثر موارد، بقا از 30 ماه تجاوز نمیکند. نارسایی رشد ناشی از اختلال تغذیه و پنومونی آسپیراسیون مکرر علل اصلی مرگ هستند.
COFS با تأخیر شدید رشد همراه است، بنابراین بیان علائم توسط خود بیمار دشوار است. ناهنجاریهای چندسیستمی از بدو تولد آشکار میشوند.
یافتههای بالینی COFS به یافتههای چشمی، جمجمهصورتی، عصبی و اسکلتی-عضلانی تقسیم میشوند.
یافتههای چشمی
باریکشدن شکاف پلکی: عرض شکاف پلکی کاهش مییابد.
میکروفتالمی: هیپوپلازی دوطرفه چشم مشاهده میشود.
آب مروارید مادرزادی: از بدو تولد کدورت عدسی وجود دارد.
نیستاگموس: حرکات غیرارادی چشم را نشان میدهد.
فاصلهدار بودن حدقهها: افزایش فاصله بین دو چشم مشاهده میشود.
جمجمه-صورتی
میکروسفالی: دور سر به طور قابل توجهی کوچک است.
میکروگناتیا: رشد ناقص فک پایین مشاهده میشود.
میکروستومی و شکاف کام: با ناهنجاریهای دهانی همراه است.
کام بلند: کام بلند و قوسی شکل است.
گردن کوتاه: گردن کوتاه شده است.
یافتههای عصبی
کاهش یا فقدان رفلکسهای تاندونی: رفلکسهای عمقی تاندون در سراسر بدن کاهش مییابد.
کمشنوایی حسی-عصبی: کاهش شنوایی ناشی از آسیب به گوش داخلی یا عصب شنوایی مشاهده میشود.
اختلال رشد شناختی: با تأخیر شدید رشدی همراه است.
سیستم اسکلتی-عضلانی
آرتروگریپوزیس: محدودیت حرکتی چندگانه در مفاصل مشاهده میشود.
انقباض خمشی: به ویژه در مفاصل آرنج و زانو قابل توجه است.
هیپوتونی عضلانی: تون عضلانی در سراسر بدن کاهش مییابد.
سنداکتیلی و کف پای صاف (راکینگ چیر): ناهنجاریهای اندامهای انتهایی همراه است.
پوکی استخوان: کاهش تراکم استخوان مشاهده میشود.
COFS ناشی از جهش در ژنهای مسیر ترمیم برش نوکلئوتیدی وابسته به رونویسی (TC-NER) است. نقص در مسیر NER منجر به تجمع جهشهای ژنی میشود که به صورت اختلالات رشدی در اندامهای متعدد بروز میکند.
ژنهای مسئول به شرح زیر هستند (Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]; Laugel et al., 2008 [PMID: 18628313]).
ازدواج فامیلی یک عامل خطر مهم برای COFS است. به دلیل وراثت اتوزومال مغلوب، در زوجهای ناقل خطر ابتلا افزایش مییابد.
تجزیه و تحلیل ریزآرایه و آزمایشهای مولکولی هدفمند برای ژنهای مرتبط با NER زیر در شناسایی ناقلان مفید است.
COFS بر اساس ترکیبی از یافتههای زیر به صورت بالینی تشخیص داده میشود (Laugel et al., 2008 [PMID: 18628313]).
نقص ترمیم DNA در مسیر NER تأیید میشود. آزمایشهای زیر در دسترس هستند:
تشخیص افتراقی COFS مستقیماً به تعیین استراتژی درمانی مرتبط است. بهویژه در تصمیمگیری برای جراحی آب مروارید، تمایز از سندرم کوکین بسیار حیاتی است.
| بیماری | تفاوت با COFS | جراحی آب مروارید |
|---|---|---|
| سندرم کوکین | بقای حدود ۱۲ سال | مفید |
| سندرم COFS | بقای حدود ۳۰ ماه | معمولاً انجام نمیشود |
سایر موارد افتراقی به شرح زیر است.
COFS و سندرم کوکین هر دو ناشی از نقص در مسیر NER هستند، اما سیر بالینی متفاوتی دارند. طول عمر در سندرم کوکین حدود 12 سال است و جراحی آب مروارید قبل از شروع دیستروفی شبکیه میتواند نتایج بینایی را بهبود بخشد. در مقابل، طول عمر در COFS حدود 30 ماه است و جراحی آب مروارید معمولاً انجام نمیشود.
هیچ درمان قطعی برای COFS وجود ندارد. یافتههای چشمی بر اساس پروتکل معمول به صورت علامتی مدیریت میشوند.
در COFS معمولاً جراحی آب مروارید انجام نمیشود. زیرا طول عمر حدود ۳۰ ماه بسیار کوتاه است و تعادل بین خطر و فایده جراحی برقرار نمیشود. این در تضاد با سندرم کوکین است که در آن جراحی آب مروارید با طول عمر حدود ۱۲ سال توصیه میشود.
مسیر ترمیم برشی نوکلئوتیدی (NER) یک مکانیسم مهم برای ترمیم آسیبهای DNA ناشی از اشعه فرابنفش و سایر عوامل است. در COFS، نقص در این مسیر منجر به تجمع آسیبهای DNA و ایجاد اختلالات رشدی در اندامهای متعدد میشود.
ترمیم جفت شده با رونویسی (TC-NER) یک مکانیسم ترمیمی است که زمانی فعال میشود که RNA پلیمراز II در حین رونویسی در محل آسیب DNA متوقف شود. ژنهای عامل COFS یعنی CSB، XPD، XPG و ERCC1 همگی اجزای این مسیر هستند.
جهش در همان گروه از ژنهای مسیر TC-NER بسته به محل و نوع جهش، تصاویر بالینی متفاوتی مانند COFS، سندرم کوکاین و خشکی پوست پیگمانته ایجاد میکند. COFS به عنوان شدیدترین نوع طیف کوکاین در نظر گرفته میشود که در آن اختلال رشد از قبل از تولد پیشرفت میکند (Laugel et al., 2008 [PMID: 18628313]).
