A síndrome cérebro-oculo-fácio-esquelética (Cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome; COFS) é uma doença genética recessiva autossômica rara que prejudica o desenvolvimento do cérebro, cabeça, olhos, membros e face. É causada por um defeito na via de reparo por excisão de nucleotídeos (nucleotide excision repair; NER) (Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]).
Apenas 14 casos foram registrados entre 1974 e 2010 (Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]). Casos documentados após 2010 incluem o relato de Sirchia et al. em 2021 de um caso recorrente em uma família com mutações ERCC5 em ambos os alelos (Sirchia et al., 2021 [PMID: 33766032]).
Em séries de casos previamente relatadas, a maioria dos pacientes morreu antes dos 30 meses de idade. A principal causa de morte é a falha de crescimento devido a distúrbios alimentares e pneumonia aspirativa recorrente associada (Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]; Reunert et al., 2021 [PMID: 33369099]).
O prognóstico é muito ruim. Na maioria dos casos, a sobrevida não ultrapassa 30 meses. Falha de crescimento devido a distúrbios alimentares e pneumonia aspirativa recorrente são as principais causas de morte.
Como a COFS envolve atraso grave do desenvolvimento, é difícil para o paciente relatar sintomas. Anormalidades multissistêmicas são evidentes desde o nascimento.
Os achados clínicos da COFS são divididos em achados oftalmológicos, craniofaciais, neurológicos e musculoesqueléticos.
Achados oftalmológicos
Blefarofimose: Estreitamento da fenda palpebral.
Microftalmia: Hipoplasia ocular bilateral.
Catarata congênita: Opacidade do cristalino desde o nascimento.
Nistagmo: Movimentos oculares involuntários.
Hipertelorismo orbital: Aumento da distância entre os olhos.
Craniofacial
Microcefalia: Perímetro cefálico acentuadamente pequeno.
Micrognatia: Hipoplasia mandibular.
Microstomia e fenda palatina: Anomalias da cavidade oral.
Palato ogival: Palato alto e arqueado.
Pescoço curto: Encurtamento do pescoço.
Achados Neurológicos
Diminuição ou ausência de reflexos tendinosos: Os reflexos tendinosos profundos em todo o corpo estão diminuídos.
Perda auditiva neurossensorial: Há diminuição da audição devido a danos no ouvido interno ou nervo auditivo.
Deficiência do desenvolvimento cognitivo: Associada a atraso grave do desenvolvimento.
Sistema Musculoesquelético
Artrogripose: Há limitação múltipla da amplitude de movimento articular.
Contraturas em flexão: Particularmente proeminentes nas articulações do cotovelo e joelho.
Hipotonia: Diminuição do tônus muscular em todo o corpo.
Sindactilia e pé em cadeira de balanço: Anomalias nas extremidades.
Osteoporose: Redução da densidade óssea.
A COFS é causada por mutações genéticas na via de reparo por excisão de nucleotídeos acoplada à transcrição (transcription coupled NER; TC-NER). Defeitos na via NER levam ao acúmulo de mutações genéticas, manifestando-se como distúrbios do desenvolvimento de múltiplos órgãos.
Os genes causadores são os seguintes (Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]; Laugel et al., 2008 [PMID: 18628313]).
Casamento consanguíneo é um fator de risco importante para COFS. Devido à herança autossômica recessiva, o risco de desenvolver a doença aumenta em casais portadores.
A análise de microarranjo e testes moleculares direcionados para os seguintes genes relacionados ao NER são úteis na identificação de portadores.
O diagnóstico clínico de COFS é feito pela combinação dos seguintes achados (Laugel et al., 2008 [PMID: 18628313]).
Confirmar defeito no reparo do DNA pela via NER. Os seguintes exames estão disponíveis:
O diagnóstico diferencial da COFS está diretamente ligado à determinação da estratégia de tratamento. Particularmente na avaliação da indicação de cirurgia de catarata, a distinção da síndrome de Cockayne é extremamente importante.
| Doença | Diferença da COFS | Cirurgia de catarata |
|---|---|---|
| Síndrome de Cockayne | Sobrevida de cerca de 12 anos | Benéfica |
| Síndrome COFS | Sobrevida de aproximadamente 30 meses | Geralmente não realizada |
Outros diagnósticos diferenciais são os seguintes:
COFS e síndrome de Cockayne são causados por defeitos na via NER, mas o curso clínico difere. A sobrevida na síndrome de Cockayne é de cerca de 12 anos, e a cirurgia de catarata é benéfica para melhorar o resultado visual antes do início da distrofia retiniana. Já na COFS, a sobrevida é de cerca de 30 meses, e a cirurgia de catarata geralmente não é realizada.
Não há tratamento curativo para COFS. Os achados oftalmológicos são tratados sintomaticamente conforme protocolo usual.
Na COFS, a cirurgia de catarata geralmente não é realizada. Como a sobrevida é muito curta (cerca de 30 meses), é difícil equilibrar riscos e benefícios da cirurgia. Isso contrasta com a síndrome de Cockayne, onde a cirurgia de catarata é recomendada devido à sobrevida de aproximadamente 12 anos.
A via de reparo por excisão de nucleotídeos (NER) é um mecanismo importante para reparar danos ao DNA causados por radiação ultravioleta e outros fatores. Na COFS, um defeito nessa via leva ao acúmulo de danos ao DNA, resultando em distúrbios do desenvolvimento de múltiplos órgãos.
O reparo por excisão de nucleotídeos acoplado à transcrição (TC-NER) é um mecanismo de reparo que opera quando a RNA polimerase II para em um local de dano ao DNA durante a transcrição. Os genes causadores de COFS, CSB, XPD, XPG e ERCC1, são todos componentes dessa via.
Mutações no mesmo grupo de genes da via TC-NER podem resultar em diferentes quadros clínicos, como COFS, síndrome de Cockayne e xeroderma pigmentoso, dependendo do local e tipo da mutação. A COFS é classificada como a forma mais grave do espectro de Cockayne, com atraso no desenvolvimento progressivo desde o período pré-natal (Laugel et al., 2008 [PMID: 18628313]).
