กลุ่มอาการสมอง-ตา-ใบหน้า-โครงกระดูก

ประเด็นสำคัญที่เห็นได้ชัด

สรุปโรคนี้

• กลุ่มอาการสมอง-ตา-ใบหน้า-โครงกระดูก (COFS) เป็นโรคทางพันธุกรรมแบบถอย autosomal ที่หายากมาก เกิดจากความบกพร่องในวิถีการซ่อมแซมแบบตัดนิวคลีโอไทด์ (NER)
• มีลักษณะเด่นคือ ศีรษะเล็ก ต้อกระจกแต่กำเนิด ตาเล็ก ข้อหดเกร็งหลายตำแหน่ง และพัฒนาการล่าช้า
• มีรายงานผู้ป่วยเพียง 14 รายระหว่างปี 1974 ถึง 2010
• ยีนที่ก่อโรค ได้แก่ CSB, XPD, XPG และ ERCC1
• ในผู้ป่วยส่วนใหญ่ อายุรอดไม่เกิน 30 เดือน
• การแยกความแตกต่างจากกลุ่มอาการค็อกเคนมีความสำคัญในการกำหนดแผนการรักษา โดยเฉพาะอย่างยิ่งเกี่ยวกับการผ่าตัดต้อกระจก

1. กลุ่มอาการสมอง-ตา-ใบหน้า-โครงกระดูก

กลุ่มอาการสมอง-ตา-ใบหน้า-โครงกระดูก (Cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome; COFS) เป็นโรคทางพันธุกรรมถ่ายทอดแบบออโตโซมัลด้อยที่พบได้ยาก ซึ่งทำให้การพัฒนาของสมอง ศีรษะ ดวงตา แขนขา และใบหน้าบกพร่อง เกิดจากความบกพร่องในวิถีการซ่อมแซมดีเอ็นเอแบบตัดต่อนิวคลีโอไทด์ (nucleotide excision repair; NER) (Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508])

มีรายงานผู้ป่วยเพียง 14 รายระหว่างปี ค.ศ. 1974 ถึง 2010 (Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]) กรณีที่ได้รับการบันทึกหลังปี 2010 รวมถึงรายงานของ Sirchia และคณะในปี 2021 เกี่ยวกับผู้ป่วยที่เกิดซ้ำในครอบครัวที่มีการกลายพันธุ์ของยีน ERCC5 ในทั้งสองอัลลีล (Sirchia et al., 2021 [PMID: 33766032])

ในกลุ่มผู้ป่วยที่รายงานก่อนหน้านี้ ผู้ป่วยส่วนใหญ่เสียชีวิตก่อนอายุ 30 เดือน สาเหตุการเสียชีวิตหลักคือภาวะเจริญเติบโตล้มเหลวจากความผิดปกติในการกิน และโรคปอดอักเสบจากการสำลักซ้ำๆ ที่เกิดขึ้นร่วมด้วย (Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]; Reunert et al., 2021 [PMID: 33369099])

Q การพยากรณ์โรคของกลุ่มอาการ COFS เป็นอย่างไร?

A

การพยากรณ์โรคแย่มาก ในผู้ป่วยส่วนใหญ่ อายุรอดชีวิตไม่เกิน 30 เดือน ภาวะเจริญเติบโตล้มเหลวจากความผิดปกติในการกินและโรคปอดอักเสบจากการสำลักซ้ำๆ เป็นสาเหตุการเสียชีวิตหลัก

2. อาการหลักและผลการตรวจทางคลินิก

อาการที่ผู้ป่วยรู้สึก

เนื่องจาก COFS มีภาวะพัฒนาการล่าช้ารุนแรง ผู้ป่วยจึงไม่สามารถบอกอาการได้ ความผิดปกติของหลายระบบปรากฏชัดตั้งแต่แรกเกิด

ผลการตรวจทางคลินิก

ผลการตรวจทางคลินิกของ COFS แบ่งเป็นผลการตรวจทางจักษุวิทยา กะโหลกศีรษะและใบหน้า ระบบประสาท และระบบกล้ามเนื้อและกระดูก

ผลการตรวจทางจักษุวิทยา

หนังตาตีบ: รอยแยกเปลือกตาแคบลง

ลูกตาเล็ก: ลูกตาพัฒนาน้อยกว่าปกติทั้งสองข้าง

ต้อกระจกแต่กำเนิด: เลนส์แก้วตาขุ่นตั้งแต่แรกเกิด

ตากระตุก: การเคลื่อนไหวของลูกตาโดยไม่ตั้งใจ

ตาห่าง: ระยะห่างระหว่างดวงตาทั้งสองข้างเพิ่มขึ้น

กะโหลกศีรษะและใบหน้า

ภาวะศีรษะเล็ก: เส้นรอบศีรษะเล็กมาก

ภาวะขากรรไกรล่างเล็ก: พบการเจริญไม่เต็มที่ของขากรรไกรล่าง

ภาวะปากเล็กและเพดานโหว่: มีความผิดปกติของรูปปาก

เพดานปากสูง: เพดานปากสูงและโค้ง

คอสั้น: คอสั้นลง

อาการทางระบบประสาท

การตอบสนองของเอ็นกล้ามเนื้อลดลงหรือหายไป: ปฏิกิริยาสะท้อนเอ็นส่วนลึกทั่วร่างกายลดลง

การสูญเสียการได้ยินแบบประสาทรับเสียง: มีการได้ยินลดลงเนื่องจากความเสียหายของหูชั้นในหรือเส้นประสาทการได้ยิน

ความบกพร่องทางพัฒนาการด้านการรู้คิด: ร่วมกับพัฒนาการล่าช้าอย่างรุนแรง

ระบบกล้ามเนื้อและโครงกระดูก

ภาวะข้อติดแข็ง: มีข้อจำกัดในการเคลื่อนไหวของข้อต่อหลายแห่ง

ภาวะข้อติดในท่างอ: พบเด่นชัดโดยเฉพาะที่ข้อศอกและข้อเข่า

ภาวะกล้ามเนื้ออ่อนแรง (Hypotonia): กล้ามเนื้อทั่วร่างกายมีโทนัสลดลง

นิ้วติดกันและฝ่าเท้าโค้ง (Syndactyly and rocker-bottom feet): มีความผิดปกติของรูปร่างบริเวณปลายแขนขา

โรคกระดูกพรุน (Osteoporosis): มีความหนาแน่นของกระดูกลดลง

3. สาเหตุและปัจจัยเสี่ยง

COFS เกิดจากการกลายพันธุ์ของยีนในวิถีการซ่อมแซมดีเอ็นเอแบบตัดนิวคลีโอไทด์ที่ควบคู่กับการถอดรหัส (transcription coupled NER; TC-NER) ความบกพร่องในวิถี NER นำไปสู่การสะสมของการกลายพันธุ์ของยีน ซึ่งแสดงออกเป็นความผิดปกติของพัฒนาการในหลายอวัยวะ

ยีนที่เป็นสาเหตุมีดังนี้ (Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]; Laugel et al., 2008 [PMID: 18628313])

• CSB (ERCC6): เป็นยีนที่ทำให้เกิดโรค Cockayne syndrome เช่นกัน มีการระบุการกลายพันธุ์ของผู้ก่อตั้งในฟินแลนด์ตอนเหนือ (Jaakkola et al., 2010 [PMID: 20456449])
• XPD (ERCC2) และ XPG (ERCC5): เป็นยีนที่ทำให้เกิดโรคผิวหนังแห้งกร้าน (xeroderma pigmentosum) เช่นกัน (Reunert et al., 2021 [PMID: 33369099]; Le Van Quyen et al., 2020 [PMID: 32052936])
• ERCC1: ปัจจัยซ่อมแซมหลักในวิถี NER

การแต่งงานในเครือญาติ เป็นปัจจัยเสี่ยงสำคัญของ COFS เนื่องจากการถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบ autosomal recessive ความเสี่ยงในการเกิดโรคจึงเพิ่มขึ้นในคู่รักที่เป็นพาหะ

การวิเคราะห์ไมโครอาร์เรย์และการตรวจระดับโมเลกุลแบบจำเพาะสำหรับยีนที่เกี่ยวข้องกับ NER ต่อไปนี้มีประโยชน์ในการระบุพาหะ

• ERCC1, ERCC2, ERCC5, ERCC6
• KIAA1109, PHGDH, FKTN

เกี่ยวกับการให้คำปรึกษาทางพันธุกรรม

หากมีสมาชิกในครอบครัวที่มีความบกพร่องทางพัฒนาการแต่กำเนิดหรือกลุ่มอาการที่คล้ายคลึงกัน โปรดพิจารณาเข้ารับการให้คำปรึกษาทางพันธุกรรม โดยเฉพาะในกรณีการแต่งงานในเครือญาติ แนะนำให้ตรวจทางพันธุกรรม

4. การวินิจฉัยและวิธีการตรวจ

เกณฑ์การวินิจฉัยทางคลินิก

การวินิจฉัย COFS ทางคลินิกทำได้โดยการรวมกันของผลการตรวจดังต่อไปนี้ (Laugel et al., 2008 [PMID: 18628313])

• ภาวะศีรษะเล็ก
• ต้อกระจกแต่กำเนิด
• ภาวะลูกตาเล็ก
• ข้อติดแข็งหลายแห่ง
• ความผิดปกติของการเจริญเติบโตและพัฒนาการล่าช้า
• ความผิดปกติของใบหน้า: สันจมูกยื่นออกมา ริมฝีปากบนยื่นออกมา

การตรวจทางพันธุกรรม

ยืนยันความบกพร่องในการซ่อมแซมดีเอ็นเอผ่านวิถี NER การตรวจต่อไปนี้มีให้บริการ:

• การวิเคราะห์ไมโครอาร์เรย์: การคัดกรองการกลายพันธุ์ที่ทราบอย่างครอบคลุม
• ชุดการหาลำดับรุ่นใหม่ (NGS): การวิเคราะห์เป้าหมายของยีนที่เกี่ยวข้องกับ NER
• การหาลำดับเอ็กโซมทั้งหมด (WES): มีประโยชน์ในการระบุการกลายพันธุ์ใหม่
• การหาลำดับจีโนมทั้งหมด (WGS): การวิเคราะห์ที่ครอบคลุมที่สุด

การวินิจฉัยด้วยภาพ

• การตรวจเอกซเรย์: การสร้างแร่ธาตุในกระดูกไม่สมบูรณ์ทั่วร่างกาย, ภาวะศีรษะเล็ก
• ซีทีสแกน: การมีหินปูนในกะโหลกศีรษะ
• เอ็มอาร์ไอ: การสูญเสียไมอีลินในสมองแบบลุกลาม, ภาวะโพรงสมองโต, สมองน้อยเจริญไม่เต็มที่, การเสื่อมของคอร์ปัส คัลโลซัมบางส่วนหรือทั้งหมด
• การตรวจอัลตราซาวด์ (การวินิจฉัยก่อนคลอด): มือกำแน่นโดยมีนิ้วกางออก, ฝ่าเท้ารูปเก้าอี้โยก, ตาเล็กทั้งสองข้างร่วมกับการเกิดต้อกระจก, ขากรรไกรล่างเล็กพร้อมใบหูต่ำ หากพบภาวะการเจริญเติบโตช้าในครรภ์, ศีรษะเล็ก, ข้อติดแข็ง, และความผิดปกติของตา ควรพิจารณา COFS ในการวินิจฉัยแยกโรค (Le Van Quyen et al., 2020 [PMID: 32052936]; Sirchia et al., 2021 [PMID: 33766032])

การวินิจฉัยแยกโรค

การวินิจฉัยแยกโรค COFS เชื่อมโยงโดยตรงกับการกำหนดแผนการรักษา โดยเฉพาะอย่างยิ่งในการประเมินข้อบ่งชี้ในการผ่าตัดต้อกระจก การแยกความแตกต่างจากกลุ่มอาการค็อกเคน (Cockayne syndrome) มีความสำคัญอย่างยิ่ง

โรค	ความแตกต่างจาก COFS	การผ่าตัดต้อกระจก
กลุ่มอาการค็อกเคน	การรอดชีวิตประมาณ 12 ปี	มีประโยชน์
กลุ่มอาการ COFS	รอดชีวิตประมาณ 30 เดือน	โดยปกติไม่ทำ

การวินิจฉัยแยกโรคอื่นๆ มีดังนี้:

• กลุ่มอาการ Alkuraya-Kucinskas
• กลุ่มอาการ Neu-Laxova
• กลุ่มอาการสมิธ-เลมลี-โอพิทซ์
• กลุ่มอาการไมโคร (Warburg-Microsyndrome)
• กลุ่มอาการมาร์ทซอล์ฟ
• กลุ่มอาการแคมแฟก
• กลุ่มอาการคอสเตลโล
• กล้ามเนื้อเสื่อม - โรคไดสโตรไกลแคนโอพาธีชนิด A4
• ภาวะศีรษะเล็กปฐมภูมิชนิดที่ 10

Q จะแยกจากกลุ่มอาการค็อกเคย์นได้อย่างไร?

A

COFS และกลุ่มอาการค็อกเคย์นเกิดจากความบกพร่องในวิถี NER เช่นกัน แต่การดำเนินโรคทางคลินิกต่างกัน อายุรอดเฉลี่ยของกลุ่มอาการค็อกเคย์นประมาณ 12 ปี และการผ่าตัดต้อกระจกมีประโยชน์ในการปรับปรุงผลลัพธ์ทางสายตาก่อนเกิดจอประสาทตาเสื่อม ในขณะที่ COFS มีอายุรอดเฉลี่ยประมาณ 30 เดือน และมักไม่ทำการผ่าตัดต้อกระจก

5. การรักษามาตรฐาน

ไม่มีการรักษาให้หายขาดสำหรับ COFS อาการทางตาจะได้รับการจัดการตามอาการตามแนวทางปกติ

การจัดการทางจักษุวิทยา

• การติดตามภาวะหนังตาตีบ ตาเล็ก และตากระตุก
• การรักษาด้วยสารหล่อลื่นเพื่อปกป้องกระจกตา

ข้อบ่งชี้ในการผ่าตัดต้อกระจก

ในโรค COFS มักไม่ทำการผ่าตัดต้อกระจก เนื่องจากอายุขัยสั้นมาก (ประมาณ 30 เดือน) ทำให้ยากต่อการสมดุลระหว่างความเสี่ยงและประโยชน์ของการผ่าตัด ซึ่งแตกต่างจากโรค Cockayne ที่แนะนำให้ผ่าตัดต้อกระจกเนื่องจากผู้ป่วยมีอายุขัยประมาณ 12 ปี

การจัดการทั่วร่างกาย

• การจัดการโภชนาการ: การรักษาแบบประคับประคอง เช่น การให้อาหารทางสายยางสำหรับความผิดปกติในการรับประทานอาหาร
• การจัดการระบบหายใจ: การป้องกันและรักษาโรคปอดอักเสบจากการสำลัก
• การฟื้นฟูสมรรถภาพ: กายภาพบำบัดสำหรับข้อติดแข็ง

ข้อควรระวังเกี่ยวกับพยากรณ์โรค

พยากรณ์โรคของ COFS แย่มาก โดยผู้ป่วยส่วนใหญ่มีอายุรอดไม่เกิน 30 เดือน การรักษามุ่งเน้นที่การดูแลแบบประคับประคองเพื่อบรรเทาอาการและรักษาคุณภาพชีวิต

6. พยาธิสรีรวิทยาและกลไกการเกิดโรคโดยละเอียด

วิถีการซ่อมแซมดีเอ็นเอแบบตัดต่อนิวคลีโอไทด์ (NER) เป็นกลไกสำคัญในการซ่อมแซมความเสียหายของดีเอ็นเอจากรังสีอัลตราไวโอเลตและปัจจัยอื่นๆ ใน COFS ความบกพร่องในวิถีนี้ทำให้เกิดการสะสมของความเสียหายของดีเอ็นเอ ซึ่งนำไปสู่ความผิดปกติของพัฒนาการในหลายอวัยวะ

ความผิดปกติของวิถี TC-NER

การซ่อมแซมดีเอ็นเอแบบเชื่อมโยงกับการถอดรหัส (TC-NER) เป็นกลไกซ่อมแซมที่ทำงานเมื่อ RNA polymerase II หยุดที่ตำแหน่งที่เกิดความเสียหายของดีเอ็นเอระหว่างการถอดรหัส ยีนที่ก่อให้เกิดโรค COFS ได้แก่ CSB, XPD, XPG และ ERCC1 ล้วนเป็นส่วนประกอบของวิถีนี้

การกลายพันธุ์ของยีนและฟีโนไทป์

การกลายพันธุ์ในกลุ่มยีนเดียวกันในวิถี TC-NER อาจทำให้เกิดภาพทางคลินิกที่แตกต่างกัน เช่น COFS, กลุ่มอาการค็อกเคน และซีโรเดอร์มา พิกเมนโตซัม ขึ้นอยู่กับตำแหน่งและชนิดของการกลายพันธุ์ COFS จัดเป็นรูปแบบที่รุนแรงที่สุดในสเปกตรัมของค็อกเคน โดยมีความผิดปกติของพัฒนาการที่ดำเนินไปตั้งแต่ก่อนคลอด (Laugel et al., 2008 [PMID: 18628313])

เอกสารอ้างอิง

1. Suzumura H, Arisaka O. Cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome. Adv Exp Med Biol. 2010;685:210-214. PMID: 20687508
2. Laugel V, Dalloz C, Tobias ES, et al. Cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome: three additional cases with CSB mutations, new diagnostic criteria and an approach to investigation. J Med Genet. 2008;45(9):564-571. PMID: 18628313
3. Jaakkola E, Mustonen A, Olsen P, et al. ERCC6 founder mutation identified in Finnish patients with COFS syndrome. Clin Genet. 2010;78(6):541-547. PMID: 20456449
4. Reunert J, van den Heuvel A, Rust S, Marquardt T. Cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome caused by the homozygous pathogenic variant Gly47Arg in ERCC2. Am J Med Genet A. 2021;185(3):896-901. PMID: 33369099
5. Le Van Quyen P, Calmels N, Bonnière M, et al. Prenatal diagnosis of cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome: Report of three fetuses and review of the literature. Am J Med Genet A. 2020;182(6):1457-1466. PMID: 32052936
6. Sirchia F, Fantasia I, Feresin A, et al. Prenatal findings of cataract and arthrogryposis: recurrence of cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome and review of differential diagnosis. BMC Med Genomics. 2021;14(1):89. PMID: 33766032