Le syndrome cérébro-oculo-facio-squelettique (COFS) est une maladie congénitale rare autosomique récessive qui altère le développement du cerveau, de la tête, des yeux, des membres et du visage. Il est dû à un défaut de la voie de réparation par excision de nucléotides (NER) (Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]).
Seulement 14 cas ont été enregistrés entre 1974 et 2010 (Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]). Parmi les cas documentés après 2010, Sirchia et al. ont rapporté en 2021 une récidive familiale avec des mutations bialléliques d’ERCC5 (Sirchia et al., 2021 [PMID: 33766032]).
Dans les séries de cas rapportées, la plupart des patients décèdent avant l’âge de 30 mois. La principale cause de décès est le retard de croissance dû à des troubles de l’alimentation et la pneumonie par aspiration récurrente qui en résulte (Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]; Reunert et al., 2021 [PMID: 33369099]).
Le pronostic est extrêmement sombre. Dans la plupart des cas, la survie ne dépasse pas 30 mois. Les principales causes de décès sont le retard de croissance dû aux troubles alimentaires et les pneumonies par aspiration récurrentes.
Le COFS étant associé à un retard de développement sévère, il est difficile pour le patient de signaler ses symptômes. Des anomalies multisystémiques sont évidentes dès la naissance.
Les signes cliniques du COFS se divisent en signes ophtalmologiques, craniofaciaux, neurologiques et musculosquelettiques.
Signes ophtalmologiques
Blépharophimosis : Rétrécissement de la fente palpébrale.
Microphtalmie : Hypoplasie oculaire bilatérale.
Cataracte congénitale : Opacité du cristallin présente dès la naissance.
Nystagmus : Mouvements oculaires involontaires.
Hypertélorisme : Élargissement de la distance entre les deux yeux.
Crânio-facial
Microcéphalie : le périmètre crânien est nettement réduit.
Micrognathie : hypoplasie de la mandibule.
Microstomie et fente palatine : anomalies morphologiques de la cavité buccale.
Palais ogival : palais haut et arqué.
Cou court : raccourcissement du cou.
Signes neurologiques
Diminution ou abolition des réflexes ostéotendineux : les réflexes ostéotendineux profonds sont diminués dans tout le corps.
Surdité de perception : perte auditive due à une atteinte de l’oreille interne ou du nerf auditif.
Trouble du développement cognitif : retard de développement sévère associé.
Système musculo-squelettique
Arthrogrypose : limitation multiple de l’amplitude articulaire.
Contracture en flexion : particulièrement marquée au niveau des coudes et des genoux.
Hypotonie musculaire : diminution du tonus musculaire généralisé.
Syndactylie et plante en berceau : anomalies morphologiques des extrémités.
Ostéoporose : diminution de la densité osseuse.
Le COFS est dû à des mutations génétiques dans la voie de réparation par excision de nucléotides couplée à la transcription (TC-NER). Un défaut de la voie NER entraîne une accumulation de mutations génétiques, se manifestant par des troubles du développement de plusieurs organes.
Les gènes responsables sont les suivants (Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508] ; Laugel et al., 2008 [PMID: 18628313]).
Les mariages consanguins sont un facteur de risque important du COFS. En raison de la transmission autosomique récessive, le risque de développer la maladie augmente chez les couples porteurs.
Les analyses par microréseaux et les tests moléculaires ciblés des gènes liés au NER suivants sont utiles pour identifier les porteurs.
Le COFS est diagnostiqué cliniquement par une combinaison des observations suivantes (Laugel et al., 2008 [PMID: 18628313]).
Confirmer le défaut de réparation de l’ADN dans la voie NER. Les tests suivants sont disponibles.
Le diagnostic différentiel du COFS est directement lié à la décision thérapeutique. En particulier, pour déterminer l’indication de la chirurgie de la cataracte, la distinction avec le syndrome de Cockayne est cruciale.
| Maladie | Différence avec le COFS | Chirurgie de la cataracte |
|---|---|---|
| Syndrome de Cockayne | Survie d’environ 12 ans | Bénéfique |
| Syndrome COFS | Survie d’environ 30 mois | Généralement pas effectué |
Les autres diagnostics différentiels sont les suivants :
Le COFS et le syndrome de Cockayne sont tous deux dus à des défauts de la voie NER, mais leur évolution clinique diffère. La survie dans le syndrome de Cockayne est d’environ 12 ans, et la chirurgie de la cataracte est bénéfique pour améliorer les résultats visuels avant l’apparition de la dystrophie rétinienne. En revanche, la survie dans le COFS est d’environ 30 mois, et la chirurgie de la cataracte n’est généralement pas pratiquée.
Il n’existe pas de traitement curatif pour le COFS. Les manifestations ophtalmiques sont prises en charge de manière symptomatique selon les protocoles habituels.
Dans le syndrome COFS, la chirurgie de la cataracte n’est généralement pas réalisée. En raison de la survie très courte d’environ 30 mois, le rapport risque-bénéfice de l’opération est difficile à équilibrer. Cela contraste avec le syndrome de Cockayne, où la survie est d’environ 12 ans et où la chirurgie de la cataracte est recommandée.
La voie NER est un mécanisme important pour réparer les dommages à l’ADN causés par les rayons ultraviolets et d’autres facteurs. Dans le COFS, un défaut de cette voie entraîne une accumulation de dommages à l’ADN, provoquant des troubles du développement de plusieurs organes.
La réparation par excision de nucléotides couplée à la transcription (TC-NER) est un mécanisme de réparation activé lorsque l’ARN polymérase II en cours de transcription s’arrête au niveau d’un site de lésion de l’ADN. Les gènes responsables du COFS, CSB, XPD, XPG et ERCC1, sont tous des composants de cette voie.
Les mutations du même groupe de gènes de la voie TC-NER peuvent entraîner des tableaux cliniques différents, tels que le COFS, le syndrome de Cockayne et le xeroderma pigmentosum, en fonction du site et du type de mutation. Le COFS est considéré comme la forme la plus sévère du spectre de Cockayne, avec une progression des troubles du développement dès la période prénatale (Laugel et al., 2008 [PMID: 18628313]).
