El síndrome cerebro-oculo-facio-esquelético (COFS) es una rara enfermedad congénita autosómica recesiva que afecta el desarrollo del cerebro, la cabeza, los ojos, las extremidades y la cara. Es causado por defectos en la vía de reparación por escisión de nucleótidos (NER) (Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]).
Solo se registraron 14 casos entre 1974 y 2010 (Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]). Un caso documentado después de 2010 incluye una recurrencia familiar reportada por Sirchia et al. en 2021, con mutaciones bialélicas en ERCC5 (Sirchia et al., 2021 [PMID: 33766032]).
En las series de casos previamente reportadas, la mayoría de los pacientes fallecieron antes de los 30 meses de edad. Las principales causas de muerte son el retraso del crecimiento debido a dificultades de alimentación y la neumonía por aspiración recurrente (Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]; Reunert et al., 2021 [PMID: 33369099]).
El pronóstico es extremadamente malo. En la mayoría de los casos, la supervivencia no supera los 30 meses. El retraso del crecimiento debido a dificultades de alimentación y la neumonía por aspiración recurrente son las principales causas de muerte.
Debido a que el COFS implica un retraso grave del desarrollo, es difícil que el paciente exprese los síntomas. Las anomalías multisistémicas son evidentes desde el nacimiento.
Los hallazgos clínicos del COFS se dividen en hallazgos oftálmicos, craneofaciales, neurológicos y musculoesqueléticos.
Hallazgos oftálmicos
Blefarofimosis: Estrechamiento de la hendidura palpebral.
Microftalmía: Hipoplasia ocular bilateral.
Catarata congénita: Opacidad del cristalino presente al nacer.
Nistagmo: Movimientos oculares involuntarios.
Hipertelorismo orbitario: Aumento de la distancia entre los ojos.
Craneofacial
Microcefalia: El perímetro cefálico es notablemente pequeño.
Micrognatia: Se observa hipoplasia mandibular.
Microstomía y paladar hendido: Acompañado de anomalías morfológicas orales.
Paladar ojival: El paladar es alto y arqueado.
Cuello corto: El cuello está acortado.
Hallazgos neurológicos
Reflejos tendinosos disminuidos o ausentes: Los reflejos profundos del cuerpo están reducidos.
Hipoacusia neurosensorial: Pérdida auditiva debido a daño en el oído interno o el nervio auditivo.
Trastorno del desarrollo cognitivo: Acompañado de retraso grave del desarrollo.
Sistema musculoesquelético
Artrogriposis: Presencia de contracturas articulares múltiples.
Contracturas en flexión: Particularmente notables en las articulaciones del codo y la rodilla.
Hipotonia: Disminución del tono muscular en todo el cuerpo.
Sindactilia y pies en mecedora: Asociados con anomalías en las extremidades.
Osteoporosis: Se observa una disminución de la densidad ósea.
El COFS es causado por mutaciones en genes de la vía de reparación por escisión de nucleótidos acoplada a la transcripción (TC-NER). Los defectos en la vía NER conducen a la acumulación de mutaciones genéticas, manifestándose como trastornos del desarrollo en múltiples órganos.
Los genes causantes son los siguientes (Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]; Laugel et al., 2008 [PMID: 18628313]).
El matrimonio consanguíneo es un factor de riesgo importante para COFS. Debido a la herencia autosómica recesiva, las parejas portadoras tienen un mayor riesgo de tener un hijo afectado.
El análisis de micromatrices y las pruebas moleculares dirigidas para los siguientes genes relacionados con NER son útiles para identificar portadores:
El COFS se diagnostica clínicamente mediante una combinación de los siguientes hallazgos (Laugel et al., 2008 [PMID: 18628313]).
Para confirmar defectos en la reparación del ADN en la vía NER. Están disponibles las siguientes pruebas.
El diagnóstico diferencial de COFS determina directamente la estrategia de tratamiento. En particular, distinguirlo del síndrome de Cockayne es extremadamente importante al decidir la indicación de cirugía de cataratas.
| Enfermedad | Diferencia con COFS | Cirugía de cataratas |
|---|---|---|
| Síndrome de Cockayne | Supervivencia aproximadamente 12 años | Beneficioso |
| Síndrome COFS | Supervivencia aproximadamente 30 meses | Generalmente no se realiza |
Otros diagnósticos diferenciales son los siguientes.
Tanto el COFS como el síndrome de Cockayne son causados por defectos en la vía NER, pero sus cursos clínicos difieren. La supervivencia en el síndrome de Cockayne es de aproximadamente 12 años, y la cirugía de cataratas es beneficiosa para mejorar los resultados visuales antes del inicio de la distrofia retiniana. En contraste, la supervivencia en el COFS es de aproximadamente 30 meses, y la cirugía de cataratas no se realiza típicamente.
No existe un tratamiento curativo para el COFS. Los hallazgos oftálmicos se manejan sintomáticamente según los protocolos estándar.
En COFS, la cirugía de cataratas generalmente no se realiza. Debido a que la supervivencia es extremadamente corta, aproximadamente 30 meses, es difícil equilibrar los riesgos y beneficios de la cirugía. Esto contrasta con el síndrome de Cockayne, donde la supervivencia es de aproximadamente 12 años y se recomienda la cirugía de cataratas.
La vía NER es un mecanismo crucial para reparar el daño del ADN causado por la luz ultravioleta y otros factores. En el COFS, los defectos en esta vía provocan la acumulación de daño en el ADN, causando trastornos del desarrollo en múltiples órganos.
La reparación por escisión de nucleótidos acoplada a la transcripción (TC-NER) es un mecanismo de reparación que se activa cuando la ARN polimerasa II se detiene en un sitio de daño del ADN durante la transcripción. Los genes causantes de COFS (CSB, XPD, XPG y ERCC1) son todos componentes de esta vía.
Las mutaciones en el mismo grupo de genes de la vía TC-NER pueden dar lugar a diferentes cuadros clínicos como COFS, síndrome de Cockayne y xerodermia pigmentosa, según el sitio y tipo de mutación. El COFS se considera la forma más grave dentro del espectro de Cockayne, con deterioro del desarrollo que progresa desde antes del nacimiento (Laugel et al., 2008 [PMID: 18628313]).
