跳到內容
Lumic Lumic：眼科百科
兒童眼科與斜視

腦-眼-臉-骨骼症候群

一目瞭然的要點

Section titled “一目瞭然的要點”

1. 什麼是腦-眼-臉-骨骼症候群？

Section titled “1. 什麼是腦-眼-臉-骨骼症候群？”

腦-眼-臉-骨骼症候群（Cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome; COFS）是一種罕見的先天性體染色體隱性遺傳疾病，會損害大腦、頭部、眼睛、四肢和臉部的發育。它是由核苷酸切除修復（NER）路徑缺陷所引起（Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]）。

1974年至2010年間僅記錄了14例病例（Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]）。2010年之後有文獻記載的病例包括2021年Sirchia等人報告的一個家族內復發病例，該病例帶有雙等位基因ERCC5突變（Sirchia et al., 2021 [PMID: 33766032]）。

在先前報告的病例系列中，大多數患者在30個月大前死亡。主要死因是餵食困難導致的發育不良和反覆發作的吸入性肺炎（Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]; Reunert et al., 2021 [PMID: 33369099]）。

Q COFS症候群的預後如何？
A

預後極差。大多數病例的存活時間不超過30個月。餵食困難導致的發育不良和反覆發作的吸入性肺炎是主要死因。

2. 主要症狀與臨床發現

Section titled “2. 主要症狀與臨床發現”

自覺症狀

Section titled “自覺症狀”

由於COFS伴隨重度發展遲緩，患者本人難以陳述症狀。出生時即可見多系統異常。

臨床發現

Section titled “臨床發現”

COFS的臨床發現大致分為眼科、顱顏、神經及肌肉骨骼系統發現。

眼科發現

眼瞼裂狹小：眼瞼裂寬度變窄。

小眼球症：雙側眼球發育不良。

先天性白內障：出生時水晶體混濁。

眼球震顫：不自主的眼球運動。

眼眶距離過寬：兩眼間距離增大。

頭顱顏面

小頭畸形：頭圍顯著偏小。

小頜畸形：下頜發育不全。

小口畸形和顎裂：伴有口腔形態異常。

高顎弓：顎部高拱呈弓形。

短頸：頸部縮短。

神經學檢查發現

腱反射減弱或消失：全身深部腱反射降低。

感音神經性聽力損失：因內耳或聽神經損傷導致聽力下降。

認知發展障礙：伴有嚴重發展遲緩。

肌肉骨骼系統

關節攣縮：出現多發性關節活動受限。

屈曲攣縮：尤其在肘關節和膝關節明顯。

肌張力低下：全身肌肉張力降低。

併指（趾）畸形和搖椅底足：伴有四肢末端形態異常。

骨質疏鬆：骨密度降低。

3. 原因與風險因素

Section titled “3. 原因與風險因素”

COFS由轉錄偶聯核苷酸切除修復（TC-NER）路徑的基因突變引起。NER路徑缺陷導致基因突變累積，表現為多器官發育障礙。

致病基因如下（Suzumura & Arisaka, 2010 [PMID: 20687508]; Laugel et al., 2008 [PMID: 18628313]）。

  • CSB（ERCC6）：也是科凱恩症候群的致病基因。已鑑定出芬蘭北部的創始者突變（Jaakkola et al., 2010 [PMID: 20456449]）
  • XPD（ERCC2）和XPG（ERCC5）：也是著色性乾皮症的致病基因（Reunert et al., 2021 [PMID: 33369099]; Le Van Quyen et al., 2020 [PMID: 32052936]）
  • ERCC1：NER路徑的核心修復因子

近親結婚是COFS的重要風險因子。由於體染色體隱性遺傳，帶因者夫婦生育患病子女的風險增加。

以下NER相關基因的微陣列分析和標靶分子檢測有助於識別帶因者：

  • ERCC1、ERCC2、ERCC5、ERCC6
  • KIAA1109、PHGDH、FKTN

4. 診斷與檢查方法

Section titled “4. 診斷與檢查方法”

臨床診斷標準

Section titled “臨床診斷標準”

根據以下發現的組合進行COFS的臨床診斷（Laugel et al., 2008 [PMID: 18628313]）。

遺傳學檢查

Section titled “遺傳學檢查”

確認NER路徑的DNA修復缺陷。可使用以下檢查。

  • 微陣列分析：對已知突變進行全面篩查
  • 次世代定序（NGS）面板：對NER相關基因進行標靶分析
  • 全外顯子組定序（WES）：有助於識別新突變
  • 全基因組定序（WGS）：最全面的分析

影像診斷

Section titled “影像診斷”
  • X光檢查：全身性骨礦化不全、小頭症
  • CT：顱內鈣化
  • MRI：進行性腦脫髓鞘、腦室擴大、小腦發育不全、胼胝體部分或完全缺失
  • 超音波檢查（產前診斷）：握拳且手指重疊、搖椅底足、雙側小眼球伴白內障形成、小頜畸形伴低位耳。當出現子宮內生長遲緩、小頭症、關節攣縮和眼部異常時，應將COFS納入鑑別診斷（Le Van Quyen et al., 2020 [PMID: 32052936]; Sirchia et al., 2021 [PMID: 33766032]）

鑑別診斷

Section titled “鑑別診斷”

COFS的鑑別診斷直接決定治療方針。特別是在判斷白內障手術適應症時，與科凱恩症候群的區分極為重要。

疾病與COFS的差異白內障手術
科凱恩症候群存活約12年有益
COFS症候群存活約30個月通常不進行

其他鑑別診斷如下。

  • Alkuraya-Kucinskas症候群
  • Neu-Laxova症候群
  • Smith-Lemli-Opitz症候群
  • Micro症候群（Warburg-Micro症候群）
  • Martsolf症候群
  • CAMFAK症候群
  • Costello症候群
  • 肌肉萎縮症-肌聚醣蛋白病A4型
  • 原發性小頭畸形10型
Q 如何與科凱恩症候群區分？
A

COFS和科凱恩症候群均由NER路徑缺陷引起，但臨床病程不同。科凱恩症候群的存活期約為12年，白內障手術有助於在視網膜營養不良發生前改善視覺預後。而COFS的存活期約為30個月，通常不進行白內障手術。

5. 標準治療方法

Section titled “5. 標準治療方法”

COFS尚無根治性治療方法。眼科表現按照常規方案進行症狀管理。

眼科管理

Section titled “眼科管理”

白內障手術的適應症

Section titled “白內障手術的適應症”

在COFS中，通常不進行白內障手術。由於存活期極短，約30個月，手術的風險和利益難以平衡。這與科凱恩症候群形成對比，後者存活期約12年，建議進行白內障手術。

全身管理

Section titled “全身管理”
  • 營養管理：針對進食障礙的管灌等支持療法
  • 呼吸管理：預防和治療吸入性肺炎
  • 復健治療：針對關節攣縮的物理治療

6. 病理生理學與詳細發病機制

Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”

NER路徑是修復紫外線等因素引起的DNA損傷的重要機制。在COFS中，該路徑的缺陷導致DNA損傷累積，引起多器官發育障礙。

TC-NER路徑的障礙

Section titled “TC-NER路徑的障礙”

轉錄耦合核苷酸切除修復（TC-NER）是一種修復機制，當RNA聚合酶II在轉錄過程中於DNA損傷位置停滯時啟動。COFS的致病基因CSB、XPD、XPG和ERCC1都是此路徑的組成部分。

基因突變與表現型

Section titled “基因突變與表現型”

TC-NER路徑中同一組基因的突變，根據突變位點和類型的不同，可導致COFS、科凱恩症候群、著色性乾皮症等不同的臨床表現。COFS被認為是科凱恩譜系中最嚴重的類型，出生前即出現進行性發育障礙（Laugel等，2008 [PMID: 18628313]）。

8. 參考文獻

Section titled “8. 參考文獻”
  1. Suzumura H, Arisaka O. Cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome. Adv Exp Med Biol. 2010;685:210-214. PMID: 20687508
  2. Laugel V, Dalloz C, Tobias ES, et al. Cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome: three additional cases with CSB mutations, new diagnostic criteria and an approach to investigation. J Med Genet. 2008;45(9):564-571. PMID: 18628313
  3. Jaakkola E, Mustonen A, Olsen P, et al. ERCC6 founder mutation identified in Finnish patients with COFS syndrome. Clin Genet. 2010;78(6):541-547. PMID: 20456449
  4. Reunert J, van den Heuvel A, Rust S, Marquardt T. Cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome caused by the homozygous pathogenic variant Gly47Arg in ERCC2. Am J Med Genet A. 2021;185(3):896-901. PMID: 33369099
  5. Le Van Quyen P, Calmels N, Bonnière M, et al. Prenatal diagnosis of cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome: Report of three fetuses and review of the literature. Am J Med Genet A. 2020;182(6):1457-1466. PMID: 32052936
  6. Sirchia F, Fantasia I, Feresin A, et al. Prenatal findings of cataract and arthrogryposis: recurrence of cerebro-oculo-facio-skeletal syndrome and review of differential diagnosis. BMC Med Genomics. 2021;14(1):89. PMID: 33766032

複製全文後，可以貼到你常用的 AI 助手中提問。