المهق (Albinism) هو مجموعة من الأمراض الوراثية الناتجة عن طفرات في الجينات المسؤولة عن تخليق أو نقل صبغة الميلانين، مما يؤدي إلى نقص أو غياب الصبغة في الجلد والشعر والعينين. بالإضافة إلى نقص الصبغة، يتميز هذا المرض بوجود تشوهات عينية وبصرية مميزة مثل نقص تنسج النقرة، الرأرأة، والتصالب غير الطبيعي للمسارات البصرية.
لا يوجد علاج جذري، وضعف الوظيفة البصرية غير تقدمي (ثابت). في اليابان، تم تصنيفه كمرض نادر محدد (بموجب قانون الأمراض النادرة).
ينقسم المهق إلى ثلاث مجموعات رئيسية.
المهق الجلدي العيني (OCA)
وراثة جسمية متنحية: المجموعة الأكثر شيوعًا. يحدث نقص صباغ في الجلد والشعر والعينين.
8 جينات و8 أنماط فرعية: OCA1 (TYR)، OCA2 (جين OCA2/P)، OCA3 (TYRP1)، OCA4 (SLC45A2)، OCA8 (DCT) وغيرها.
معدل الانتشار: حوالي 1/17,000 عالميًا. بين القوقازيين، يشكل OCA1 حوالي 50%، وبين الأفارقة، OCA2 هو الأكثر شيوعًا (1/10,000)1). بين الهان الصينيين، OCA1 يمثل 70.1% وOCA2 يمثل 10.2%1).
المهق العيني (OA)
وراثة متنحية مرتبطة بـ X: يصيب الذكور. يظل صباغ الجلد والشعر طبيعيًا أو منخفضًا بشكل طفيف، وتكون الأعراض العينية هي السائدة.
طفرة جين GPR143: يشارك في نقل إشارات التخليق الحيوي للجسيمات الميلانينية. تم الإبلاغ عن 192 طفرة3).
الإناث الحاملات: يُظهرن نمطًا فسيفسائيًا منخفض الصباغ في قاع العين يشبه رذاذ الطين. حوالي 80% لديهن شذوذ في صباغ الشبكية3).
المهق المتلازمي
متلازمة هيرمانسكي-بودلاك (HPS): OCA + خلل وظيفة الصفائح الدموية (نزف) + اضطراب التخليق الحيوي للعضيات المرتبطة بالجسيمات الحالة (LRO). يوجد 11 نمطًا فرعيًا4, 5). قد يترافق مع تليف رئوي ومرض التهاب الأمعاء.
متلازمة شدياك-هيغاشي (CHS): OCA + نقص مناعة + اضطراب عصبي. طفرة جين LYST.
12 جينًا: تم تحديد 12 جينًا للمهق المتلازمي2).
معدل الانتشار العالمي حوالي 1/17,0001)، وفي أوروبا يُقدر بحوالي 1/12,0002). بين اليابانيين، التوزيع معروف: OCA1 34%، OCA4 27%، HPS1 10%.
المهق العيني الجلدي هو اضطراب وراثي جسمي متنحي، حيث إذا كان كلا الوالدين حاملين لأليل متحور واحد، فإن احتمال إصابة الطفل هو 25%. يمكن أن يحدث حتى لو كان الوالدان طبيعيين ظاهريًا، لذا فهو ليس نادرًا حتى بدون تاريخ عائلي. المهق العيني هو اضطراب متنحي مرتبط بالكروموسوم X يصيب الذكور بشكل رئيسي، وتكون الأم حاملة. الفحوصات الجينية والاستشارة الوراثية مهمة.
فيما يلي تقديرات حدة البصر حسب النوع الفرعي الرئيسي.
| النوع الفرعي | نطاق حدة البصر التقريبي |
|---|---|
| OCA1 | غالبًا 0.1 أو أقل |
| OCA2/OCA4 | 0.1 إلى 0.3 |
| OCA8 | 0.1 إلى 0.4 (LogMAR) 2) |
| OA1 | 0.1 إلى 0.4 |
| HPS-11 | حوالي 20/200 5) |
ضعف البصر الناتج عن المهق هو حالة ثابتة (غير تقدمية) ولا تتفاقم مع تقدم العمر. ومع ذلك، إذا لم يتم إجراء تصحيح الانكسار المناسب أو علاج الحول، فقد تظل حدة البصر ضعيفة دون تحسن. التدخل المبكر بتصحيح الانكسار ورعاية ضعف البصر مهم.
فيما يلي الجينات المسببة الرئيسية وخصائص كل نوع فرعي.
| النوع الفرعي | الجين المسبب | الخصائص الرئيسية |
|---|---|---|
| OCA1 | TYR | نقص التيروزيناز |
| OCA2 | OCA2 (جين P) | تنظيم درجة الحموضة في الميلانوسوم1) |
| OCA3 | TYRP1 | تخليق اليوميلانين |
| OCA4 | SLC45A2 | ناقل الميلانوسوم |
| OCA8 | DCT (TYRP2) | تحويل الدوباكرووم 2) |
| OA1 | GPR143 | إشارة الميلانوسوم 3) |
| HPS1/HPS4 | HPS1/HPS4 | مركب BLOC-3 4) |
| HPS11 | BLOC1S5 | مركب BLOC-1 5) |
وظيفة بروتين OCA2: ينتمي إلى عائلة مضادات Na⁺/H⁺ ذات البنية الحلزونية α عبر الغشاء 12 مرة 1). كمكون لقناة الأنيون الخاصة بالجسيم الميلانيني، ينظم درجة الحموضة في الجسيم الميلانيني في المرحلة I/II عن طريق التحكم في تيار الكلوريد 1). تم تسجيل 477 طفرة ممرضة في ClinVar 1).
DCT (TYRP2): يحفز تحويل الدوباكروما إلى DHICA (5,6-ثنائي هيدروكسي إندول-2-حمض الكربوكسيليك) 2). وهو الجين المسبب لـ OCA8.
GPR143 (OA1): جزيء إشارة يتحكم في النقل الحويصلي للجسيم الميلانيني. تؤدي الطفرات إلى تكوين جسيمات ميلانينية كبيرة 3).
HPS (مركب BLOC): يعمل HPS1/HPS4 كمركب BLOC-3 كعامل تبادل النوكليوتيدات الجوانينية (GEF) لـ Rab32/38 4). يتكون BLOC-1 من 8 وحدات فرعية ويشارك في إعادة تدوير الإندوسوم، وتسبب طفرة جين BLOC1S5 (BLOS3) مرض HPS-11 (تم وصفه لأول مرة في 2020) 5).
نظرًا لاختلاف تشخيص الرؤية ووجود المضاعفات الجهازية ونمط الوراثة حسب النوع، فإن التشخيص الدقيق للنوع الفرعي مهم. خاصة أن HPS يرتبط بميل للنزيف وتليف رئوي وأمراض الأمعاء الالتهابية، مما يستلزم الحذر قبل الجراحة أو خلع الأسنان. تحديد النوع الفرعي عن طريق الاختبار الجيني يرتبط مباشرة بوضع خطة إدارة مناسبة.
يمكن تشخيص OCA النمطي سريريًا من خلال مزيج من الشعر الأبيض والجلد الأبيض والعلامات العينية (شفافية القزحية والرأرأة). ومع ذلك، في OA1 الياباني، تبقى الصبغة في القزحية، لذلك قد يتأخر التشخيص إذا تمت زيارة الطبيب بسبب الأعراض العينية فقط.
لا يوجد علاج جذري. الهدف من العلاج هو تعظيم الوظيفة البصرية وإدارة المضاعفات.
الإدارة البصرية
تصحيح الانكسار: النظارات الطبية منذ الطفولة المبكرة هي الأساس. التدخل المبكر للوقاية من كسل العين مهم.
النظارات الواقية من الضوء: استخدام عدسات تحجب حوالي 20% من الضوء داخل المنزل وحوالي 80% في الخارج 5).
العدسات اللاصقة الملونة: يمكن استخدامها لتحسين المظهر وتقليل حساسية الضوء.
رعاية ضعف البصر: استخدام وسائل مساعدة مثل المكبرات وأجهزة القراءة المكبرة والأجهزة اللوحية.
الرأرأة والحول
جراحة الحول: تُجرى لأغراض تجميلية. قد تُجرى عملية Dawson-Trick-Litzkow (DTL) لتخفيف الرأرأة.
علاج الرأرأة: لا يوجد علاج جذري. قد تُجرى جراحة الحول للتعامل مع الوضعية غير الطبيعية للرأس (تأمين المنطقة الصفرية).
إدارة الجلد والجسم
الحماية من الشمس: واقي شمس يحجب الأشعة فوق البنفسجية B، والملابس، والقبعات لحماية الجلد. يجب الانتباه لخطر سرطان الخلايا الحرشفية حتى لدى اليابانيين.
إدارة متلازمة هيرمانسكي-بودلاك (HPS): مضادات الالتهاب غير الستيرويدية (بما في ذلك الأسبرين) ممنوعة من حيث المبدأ لأنها تزيد من سوء خلل وظيفة الصفائح الدموية. يُوصى بمراقبة وظائف الرئة بانتظام من سن المراهقة 4).
الاستشارة الوراثية: ضرورية لتنظيم الأسرة، وتشخيص حاملي المرض، وتحديد النوع الفرعي.
بالنسبة لتليف الرئة المصاحب لمتلازمة هيرمانسكي-بودلاك، تُستخدم الأدوية المضادة للتليف.
أبلغ Liu وآخرون (2025) عن حالة HPS مع طفرة جديدة متماثلة اللواقح في HPS4، حيث استقر تليف الرئة لمدة 18 شهرًا بعد إعطاء نينتيدانيب 4). بيرفينيدون هو أيضًا خيار علاجي يُستخدم بالمثل.
حاليًا، لم يتم تطبيق العلاج الجيني للمهق عمليًا. تمت الموافقة على العلاج الجيني لأمراض الشبكية الوراثية الأخرى مثل انشقاق الشبكية وLCA (مثال: Luxturna)، ويجري البحث في تطبيقاته للمهق 6). حاليًا، تصحيح النظر ورعاية ضعف البصر هما أساس العلاج القياسي.
يتبع تخليق الميلانين المسار التالي داخل الميلانوسومات:
تيروزين ← L-DOPA ← DOPA كينون ← (يوميلانين أو فيوميلانين)
تحويل الدوباكروما إلى DHICA (5،6-ثنائي هيدروكسي إندول-2-حمض الكربوكسيليك) يتم تحفيزه بواسطة DCT (TYRP2) 2)، وهو تفاعل أساسي لتخليق اليوميلانين.
اضطراب نضوج الميلانوسومات في OCA2: يؤدي انخفاض وظيفة بروتين OCA2 إلى إعاقة انتقال الميلانوسومات إلى المرحلة الرابعة (الميلانوسومات الناضجة)، مما يزيد من الميلانوسومات غير الناضجة في المرحلتين الأولى والثانية 1). الآلية الرئيسية هي خلل تنظيم الأس الهيدروجيني عبر التحكم في تيار الكلوريد 1).
عندما يكون التصبغ في الظهارة الصباغية للشبكية غير مناسب، يُفقد تأثير حجب الضوء أثناء التطور، مما يعيق التطور الشكلي للنقرة (تكوين المنطقة اللاوعائية وتجمع الخلايا المخروطية الكثيف). هذا هو السبب الجذري لضعف البصر في المهق.
في المهق، تعبر ألياف الشبكية الصدغية بشكل مفرط إلى الجانب المقابل في التصالب البصري، مما يؤدي إلى معالجة عدد أكبر من الألياف كألياف أنفية. يمكن اكتشاف هذا “الانحراف” من خلال عدم تناسق معامل التصالب في تخطيط الجهد البصري المحرض 2).
في دراسة OCA8 التي أجراها Rateaux وآخرون (2025)، استُخدم نموذج فأر يعاني من طفرة DCT تؤدي إلى انخفاض L-DOPA إلى 50% من المستوى الطبيعي، وأظهرت النتائج أن تعويض L-DOPA يعيد الاضطرابات العينية إلى طبيعتها 2). يُشير ذلك إلى دور L-DOPA كوسيط في تخليق الميلانين وأهميته في تكوين المسار البصري.
طفرة GPR143 (OA1): يؤدي فقدان وظيفة بروتين GPR143 إلى تعطيل النقل الحويصلي للجسيمات الميلانينية، مما يؤدي إلى تكوين جسيمات ميلانينية كبيرة 3).
متلازمة هيرمانسكي-بودلاك (اضطراب مركب BLOC): يؤدي فقدان وظيفة BLOC-3 إلى تعطيل تنشيط Rab32/38، مما يسبب خللاً عامًا في التخليق الحيوي للعضيات المرتبطة بالجسيمات الميلانينية (LRO) 4). تتأثر الحبيبات الكثيفة في الصفائح الدموية والأجسام الصفائحية في الخلايا الظهارية الرئوية من النوع الثاني. يُعتقد أن تراكم مواد شبيهة بالسيرويد من الأجسام الصفائحية غير الطبيعية يساهم في التليف الرئوي 4).
BLOC-1 (HPS-11): يعمل كمركب من 8 وحدات فرعية بما في ذلك BLOC1S5 (BLOS3)، وينظم إعادة تدوير الإندوسومات 5).
L-DOPA هو وسيط في تخليق الميلانين ويلعب دورًا مهمًا في تطور الشبكية وتكوين المسار البصري.
في نموذج الفأر OCA8 لـ Rateaux وآخرون (2025)، كان انخفاض L-DOPA الناتج عن طفرة DCT هو العامل الرئيسي للنمط الظاهري العيني، وقد تحسنت الاضطرابات بتعويض L-DOPA 2). يُجرى البحث لتطبيقه على البشر 6).
يجري حاليًا تقييم تحسين الوظيفة البصرية بإعطاء الليفودوبا لمرضى البرص، مع توقع تأثير إيجابي على تطور الشبكية 6).
يُدرس النيتيسينون، وهو مثبط لإنزيم 4-هيدروكسي فينيل بيروفات ديوكسيجيناز (4-HPPD)، لقدرته على زيادة الميلانين في العين عن طريق تعديل مسار استقلاب التيروزين 6).
تتقدم الأبحاث الأساسية حول العلاج ببدائل الجينات المستهدفة لجينات OCA ذات الصلة (TYR، OCA2، إلخ). إن الموافقة على Luxturna (بدائل جين RPE65) لعلاج LCA (العمى الخلقي ليبر) تسرع أبحاث العلاج الجيني لأمراض الشبكية الوراثية بشكل عام 6).
حدد Jiang وآخرون (2024) طفرة مركبة جديدة غير متجانسة (c.635A>G/c.2359+1G>T) في جين OCA2 عن طريق تحليل الإكسوم الكامل (WES) في عائلة صينية 1). أكد التحليل الوظيفي أن البروتين المتحور يعاني من ضعف في الانتقال إلى الخلايا الصباغية مقارنة بالنوع البري.
وصف Boeckelmann وآخرون (2021) الطيف السريري لمتلازمة HPS-11 الناتجة عن طفرة BLOC1S5 من خلال دراسة 5 حالات بما في ذلك الحالات المبلغ عنها منذ عام 2020 5). تم تقديم إرشادات لمراقبة الأعراض الرئوية والعينية والعصبية.
يتم تقييم فعالية العلاج المضاد للتليف باستخدام نينتيدانيب وبيرفينيدون لتليف الرئة المرتبط بـ HPS بشكل مستمر 4).
أبلغ Flynn وآخرون (2025) عن فحص قاع العين للنساء الحاملات لطفرة GPR143 المصابات بـ OA1، حيث تم تأكيد تغيرات صبغية رقعة أمامية مقوسة في 94% وشفافية قزحية في 74% 3). أظهرت النتائج أن التشوهات العينية شائعة حتى بين الحاملات.
في OCA، بسبب نقص الصباغ الجلدي، يتراكم تلف الحمض النووي الناتج عن الأشعة فوق البنفسجية بسهولة، مما يزيد بشكل كبير من خطر الإصابة بسرطان الجلد مثل سرطان الخلايا الحرشفية. يُعتقد أن الخطر أعلى بشكل خاص لدى مرضى OCA من أصل أفريقي. يُوصى بزيارات منتظمة لطبيب الجلد وحماية صارمة من الشمس (واقي شمسي وملابس واقية).
Jiang B, Zhang H, Kan Y, Gao X, Du Z, Liu Q. Novel compound heterozygous mutations in OCA2 gene were identified in a Chinese family with oculocutaneous albinism. Mol Genet Genomic Med. 2024;12:e2297.
Rateaux M, Hadj-Rabia S, Barrois R, Zambrowski O, Michaud V, Moreno-Artero E, Bremond-Gignac D, Javerzat S, Robert MP. Chiasmal decussation in oculo-cutaneous albinism type 8. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2025;66(2):44.
Flynn E, Cheela I, Kaden TR. Female carrier of ocular albinism linked to Gpr143 gene. J VitreoRetinal Dis. 2025;1-4.
Liu Q, Qing W, Guo S, Wang Y, Chen Y, Liu J. A novel homozygous HPS4 mutation in Hermansky-Pudlak syndrome: case report and literature review. Ther Adv Respir Dis. 2025;19:1-8.
Boeckelmann D, Wolter M, Kasmann-Kellner B, Koehler U, Schieber-Nakamura L, Zieger B. A novel likely pathogenic variant in the BLOC1S5 gene associated with Hermansky-Pudlak syndrome type 11 and an overview of human BLOC-1 deficiencies. Cells. 2021;10:2630.
Gurnani B, et al. Nystagmus review. Clin Ophthalmol. 2025;19:1617-1648.
