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視網膜與玻璃體

白化症（Albinism）

一目了然的重點

Section titled “一目了然的重點”

1. 什麼是白化症？

Section titled “1. 什麼是白化症？”

白化症（Albinism）是由於黑色素生合成或運輸相關基因突變，導致皮膚、毛髮、眼睛色素缺乏或減少的一組遺傳性疾病。除色素缺乏外，本組疾病的特點還包括中心凹發育不全、眼球震顫及視路異常交叉等特有的眼與視路異常。

無根治性治療，視功能障礙為非進行性（靜止性）。在日本被指定為指定難病（難病法）。

分類

Section titled “分類”

白化症大致分為三類。

眼皮膚白化症（OCA）

體染色體隱性遺傳：最常見的一群。皮膚、毛髮和眼睛均出現色素缺乏。

8個基因、8種亞型：OCA1（TYR）、OCA2（OCA2/P基因）、OCA3（TYRP1）、OCA4（SLC45A2）、OCA8（DCT）等。

盛行率：全球約1/17,000。白人中OCA1約佔50%，非洲裔中OCA2最常見（1/10,000）1)。中國漢族中OCA1佔70.1%，OCA2佔10.2%1)。

眼白化症（OA）

X染色體隱性遺傳：男性發病。皮膚和毛髮色素正常或僅輕度減少，以眼部表現為主。

GPR143基因突變：參與黑素體生物合成訊號傳導。已報告192種突變3)。

女性攜帶者：眼底呈現泥濺樣鑲嵌狀低色素模式。約80%有視網膜色素異常3)。

症候群性白化症

Hermansky-Pudlak症候群（HPS）：OCA + 血小板功能異常（出血傾向）+ LRO生物合成障礙。存在11種亞型4, 5)。可能合併肺纖維化和發炎性腸道疾病。

Chediak-Higashi症候群（CHS）：OCA + 免疫缺陷 + 神經障礙。LYST基因突變。

12個基因：已鑑定出12個與症候群性白化症相關的基因2)。

全球盛行率約為1/17,0001)，歐洲報告約為1/12,0002)。日本人中分布已知為OCA1佔34%、OCA4佔27%、HPS1佔10%。

Q 白化症會遺傳嗎？如果家族中沒有白化症患者，也會發病嗎？
A

OCA為體染色體隱性遺傳，若父母雙方皆為帶有一個突變等位基因的帶因者，子女有25%的機率發病。即使父母表現型正常也可能發病，因此無家族史的情況並不少見。OA為X染色體隱性遺傳，主要影響男性，母親為帶因者。基因檢測與遺傳諮詢非常重要。

2. 主要症狀與臨床所見

Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”
白化症影像
白化症影像
Guilherme Vieira Peixoto; Gabriela Tomaz Martinho; Caio Cezar Toledo de Conti; Eduardo Villaça Filho; Renato Klingelfus Pinheiro. Cataract surgery and artificial iris implantation in patient with oculocutaneous albinism: a case report. Arq Bras Oftalmol.; 87(4):e2022-0286 Figure 4. PMCID: PMC11620172. License: CC BY.
術後30天左眼裂隙燈照片，透過後照法及藥物散瞳後顯示睫狀溝內的人工虹膜。視網膜OCT顯示中心凹凹陷缺如，預期中心凹區域視網膜內層持續存在（黃斑發育不全）。

自覺症狀

Section titled “自覺症狀”

各主要亞型之視力參考範圍如下所示。

亞型視力範圍參考
OCA1多為0.1以下
OCA2/OCA40.1～0.3
OCA80.1～0.4（LogMAR）2)
OA10.1～0.4
HPS-11約20/2005)
  • 視力不良：中心凹發育不全為最大因素。OCA1中最嚴重。
  • 畏光（眩光）：虹膜色素不足導致光線散射，產生嚴重畏光。
  • 屈光異常：高度屈光異常（近視、遠視、散光）常見。
  • 眼振（眼球震顫）：出生後2-3個月出現的鐘擺樣眼振為特徵。

臨床所見

Section titled “臨床所見”
  • 中心凹發育不全：視力不良的最重要因子。OCT顯示中心凹凹陷缺失。螢光眼底攝影顯示黃斑周圍無血管區域缺失也是特徵性所見。OCA8中所有病例均為第3級，分級與視力相關2)。
  • 虹膜透照：因虹膜色素缺失，裂隙燈顯微鏡下可見透照性增加。OCA8中所有病例均為第3級2)。
  • 眼振（INS）：不對稱週期交替性眼振約占所有INS的10%，在白化症INS中高達37%2)。
  • 視路異常交叉：本應走同側（未交叉）路徑的顳側視網膜纖維在視交叉處過度交叉至對側。以VEP檢測。OCA8中視交叉係數為-0.97/-0.90，顯示高度不對稱2)。
  • 斜視：53-90.5%的病例出現2)。
  • 低色素眼底：因視網膜色素上皮色素缺失，脈絡膜血管可被透見。
  • OA1帶因者眼底：94%可見弓狀血管前方的斑狀色素變化，74%可見虹膜透照3)。周邊視網膜可見脫色素斑（馬賽克眼底），有助於識別帶因者。
Q 白化症的視力會終生變化嗎？
A

白化症導致的視覺功能障礙是靜止性（非進行性）的，不會隨著年齡增長而惡化。但是，如果沒有進行適當的屈光矯正和弱視治療，視力可能無法改善而固定下來。屈光矯正和低視力照護的早期介入非常重要。

3. 原因與風險因素

Section titled “3. 原因與風險因素”

基因與分子機制

Section titled “基因與分子機制”

各亞型的主要致病基因和特徵如下所示。

亞型致病基因主要特徵
OCA1TYR酪胺酸酶缺乏
OCA2OCA2（P基因）黑素體pH調節1)
OCA3TYRP1真黑素合成
OCA4SLC45A2黑素體轉運蛋白
OCA8DCT（TYRP2）多巴色素轉化2)
OA1GPR143黑素體信號3)
HPS1/HPS4HPS1/HPS4BLOC-3複合體4)
HPS11BLOC1S5BLOC-1複合體5)

OCA2蛋白質的功能：屬於具有12次跨膜α螺旋結構的Na⁺/H⁺反向轉運體家族1)。作為黑素體特異性陰離子通道的組成部分，通過氯離子電流調節I/II期黑素體的pH值1)。ClinVar中登記了477個致病性突變1)。

DCT（TYRP2）：催化多巴色素轉化為DHICA（5,6-二羥基吲哚-2-羧酸）2)。是OCA8的致病基因。

GPR143（OA1）：調節黑素體囊泡運輸的訊息傳導分子。突變導致大黑素體形成3)。

HPS（BLOC複合體）：HPS1/HPS4作為BLOC-3複合體，充當Rab32/38的GEF（鳥嘌呤核苷酸交換因子）4)。BLOC-1由8個亞基組成，參與內體回收；BLOC1S5（BLOS3）基因突變導致HPS-11（2020年首次描述）5)。

風險因子

Section titled “風險因子”
  • 近親結婚：在巴基斯坦等近親結婚率高的群體中，患病率升高4)。
  • 種族/地區差異：在非洲部分地區頻率較高。
  • 複合雜合突變：在OCA2中已鑑定出新的複合雜合突變，與表現型多樣性有關1)。
  • 三等位基因型（OCA1）：TYR基因的三個等位基因組合可能導致輕度OCA2)。
Q 了解白化症的類型有什麼意義？
A

由於不同類型在視力預後、全身併發症的有無以及遺傳方式上有所差異，因此準確的亞型診斷非常重要。特別是HPS，常伴有出血傾向、肺纖維化和發炎性腸道疾病，在進行手術或拔牙前需要特別注意。透過基因檢測確定亞型，有助於直接制定適當的管理計劃。

4. 診斷與檢查方法

Section titled “4. 診斷與檢查方法”

臨床診斷

Section titled “臨床診斷”

典型的OCA可透過白髮、白皮膚和眼部表現（虹膜透照、眼球震顫）的組合進行臨床診斷。然而，在日本OA1患者中，虹膜中殘留有色素，因此如果僅因眼部症狀就診，診斷可能會延遲。

檢查方法

Section titled “檢查方法”
  • 裂隙燈顯微鏡：確認虹膜透照。進行分級評估。
  • OCT（光學同調斷層掃描）：對中心凹發育不全的分級至關重要。即使在兒童中也可進行，有助於判斷早期介入 6)。
  • VEP（視覺誘發電位）：檢測視路異常交叉最重要。使用三導程VEP評估左右半球波形不對稱性 2)。透過視交叉係數（-1為最大不對稱，+1為正常）進行量化 2)。
  • 角度λ測量：角度λ >5度是強烈提示白化症的臨床指標 2)。
  • 螢光眼底血管攝影（FA）：清晰顯示OA1攜帶者的眼底馬賽克圖案。
  • 血小板電子顯微鏡：用於HPS的確診。特徵性表現為緻密顆粒缺失 4)。
  • 基因檢測：全外顯子組定序（WES）1)或基因套組定序 2, 4, 5)。當表現型輕微或不典型時尤為重要。

5. 標準治療方法

Section titled “5. 標準治療方法”

目前尚無根治性治療方法。治療目標是最大化視覺功能和管理併發症。

視覺管理

屈光矯正：從嬰兒期開始配戴眼鏡是基礎。早期介入預防弱視很重要。

遮光眼鏡：室內使用約20%遮光，室外使用約80%遮光的鏡片5)。

虹膜隱形眼鏡：可用於改善外觀和減輕畏光。

低視力照護：使用放大鏡、擴視機、平板電腦等輔助器具。

眼球震顫與斜視

斜視手術：出於美容目的進行。有時也會進行Dawson-Trick-Litzkow（DTL）手術以減輕眼球震顫。

眼球震顫治療：無根治性治療。可考慮斜視手術以處理異常頭位（null zone）。

皮膚與全身管理

防曬：使用防UVB的防曬乳、衣物和帽子保護皮膚。日本人也需注意鱗狀細胞癌的風險。

HPS管理：非類固醇抗發炎藥（包括阿斯匹靈）通常禁忌，因為它們會加重血小板功能障礙。建議從青少年時期開始定期監測肺功能4)。

遺傳諮詢：對於家庭計畫、帶因者診斷和亞型確定至關重要。

HPS肺纖維化的藥物治療

Section titled “HPS肺纖維化的藥物治療”

對於HPS合併的肺纖維化，使用抗纖維化藥物。

Liu等人（2025）報導，在一例具有新型純合HPS4突變的HPS病例中，尼達尼布使肺纖維化穩定了18個月4)。吡非尼酮也是類似使用的治療選擇。

Q 白化症的基因治療是否已實用化？
A

目前白化症的基因治療尚未實用化。在其他遺傳性視網膜疾病如視網膜劈裂症和LCA中，基因治療已獲批准（例如Luxturna），針對白化症的應用研究正在進行中6)。目前，屈光矯正和低視力照護是標準治療的核心。

6. 病理生理學與詳細發病機制

Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”

黑色素合成途徑及其異常

Section titled “黑色素合成途徑及其異常”

黑色素合成在黑色素體內透過以下途徑進行：

酪胺酸 → L-多巴 → 多巴醌 → （真黑色素或褐黑色素）

多巴色素轉化為DHICA（5,6-二羥基吲哚-2-羧酸）由DCT（TYRP2）催化2)，是真黑色素合成的必需反應。

OCA2黑色素體成熟障礙：OCA2蛋白功能降低導致黑色素體向IV期（成熟黑色素體）的轉變受阻，未成熟的I/II期黑色素體增加1)。透過氯離子電流控制pH調節的破壞是主要機制1)。

中心凹發育不全的機制

Section titled “中心凹發育不全的機制”

當視網膜色素上皮的色素沉著不充分時，發育過程中的光屏蔽作用喪失，阻礙了中心凹的形態發育（無血管區形成和視錐細胞密集遷移）。這是白化症視力不良的根本原因。

視路異常交叉的機制

Section titled “視路異常交叉的機制”

在白化症中，來自顳側視網膜的纖維在視交叉處過度交叉到對側，導致比通常更多的纖維被作為鼻側纖維處理。這種錯誤投射可透過VEP檢測為視交叉係數的不對稱2)。

Rateaux等人（2025）的OCA8研究中，使用DCT突變導致L-DOPA降至野生型50%的小鼠模型，顯示L-DOPA補充可恢復眼科異常2)。提示L-DOPA作為黑色素合成中間體在視路形成中發揮作用。

GPR143突變（OA1）：GPR143蛋白功能喪失導致黑素體囊泡運輸障礙，形成巨黑素體3)。

HPS（BLOC複合體障礙）：BLOC-3功能喪失導致Rab32/38激活障礙，黑素體相關細胞器（LRO：溶酶體相關細胞器）的生物合成全面崩潰4)。血小板內的緻密體和肺II型上皮細胞內的板層小體受到影響。肺纖維化的背景被認為與異常板層小體積累的蠟樣質樣物質有關4)。

BLOC-1（HPS-11）：作為包含BLOC1S5（BLOS3）在內的8亞基複合體發揮作用，調控內體循環5)。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”

左旋多巴（L-DOPA）補充療法

Section titled “左旋多巴（L-DOPA）補充療法”

L-DOPA是黑色素合成的中間體，同時在視網膜發育和視路形成中發揮重要作用。

在Rateaux等人（2025）的OCA8小鼠模型中，DCT突變導致的L-DOPA降低是眼科表型的主要原因，L-DOPA補充改善了異常2)。正在研究應用於人類6)。

針對白化病患者左旋多巴給藥改善視功能的評估正在進行中，預期具有促進視網膜發育的效果6)。

尼替西農（nitisinone）

Section titled “尼替西農（nitisinone）”

尼替西農是一種4-羥基苯丙酮酸雙加氧酶（4-HPPD）抑制劑，通過調節酪氨酸代謝途徑可能增加眼內黑色素，正在研究中6)。

基因治療

Section titled “基因治療”

針對OCA相關基因（TYR、OCA2等）的基因替代療法之基礎研究正在進行中。Luxturna（RPE65基因替代）獲准用於LCA（萊伯先天性黑矇）加速了遺傳性視網膜疾病整體的基因治療研究6)。

OCA2新穎突變譜

Section titled “OCA2新穎突變譜”

Jiang等人（2024）透過全外顯子組定序（WES）在一個中國家庭中鑑定出OCA2基因的新複合雜合突變（c.635A>G/c.2359+1G>T）1)。功能分析證實，與野生型相比，突變蛋白質向黑色素細胞的遷移受損。

HPS-11的描述與治療研究

Section titled “HPS-11的描述與治療研究”

Boeckelmann等人（2021）透過對5例病例（包括2020年後報告的病例）的研究，詳細描述了由BLOC1S5突變引起的HPS-11的臨床譜5)。提供了肺、眼和神經症狀的監測指引。

尼達尼布和吡非尼酮抗纖維化治療對HPS肺纖維化的療效正在持續評估中4)。

OA1攜帶者的眼底篩查

Section titled “OA1攜帶者的眼底篩查”

Flynn等人（2025）報告，在攜帶GPR143突變的女性OA1攜帶者的眼底檢查中，94%出現弓形視盤前斑片狀色素變化，74%出現虹膜透照缺損3)。研究顯示，即使攜帶者也有很高的眼部異常發生率。

Q 白化症患者罹患皮膚癌的風險高嗎？
A

在OCA中，由於缺乏皮膚色素，紫外線引起的DNA損傷容易累積，顯著增加鱗狀細胞癌等皮膚癌的風險。據認為，非洲裔OCA患者的風險尤其高。建議定期皮膚科就診和徹底的防曬（防曬乳、遮蔽衣物）。

8. 參考文獻

Section titled “8. 參考文獻”

  1. Jiang B, Zhang H, Kan Y, Gao X, Du Z, Liu Q. Novel compound heterozygous mutations in OCA2 gene were identified in a Chinese family with oculocutaneous albinism. Mol Genet Genomic Med. 2024;12:e2297.

  2. Rateaux M, Hadj-Rabia S, Barrois R, Zambrowski O, Michaud V, Moreno-Artero E, Bremond-Gignac D, Javerzat S, Robert MP. Chiasmal decussation in oculo-cutaneous albinism type 8. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2025;66(2):44.

  3. Flynn E, Cheela I, Kaden TR. Female carrier of ocular albinism linked to Gpr143 gene. J VitreoRetinal Dis. 2025;1-4.

  4. Liu Q, Qing W, Guo S, Wang Y, Chen Y, Liu J. A novel homozygous HPS4 mutation in Hermansky-Pudlak syndrome: case report and literature review. Ther Adv Respir Dis. 2025;19:1-8.

  5. Boeckelmann D, Wolter M, Kasmann-Kellner B, Koehler U, Schieber-Nakamura L, Zieger B. A novel likely pathogenic variant in the BLOC1S5 gene associated with Hermansky-Pudlak syndrome type 11 and an overview of human BLOC-1 deficiencies. Cells. 2021;10:2630.

  6. Gurnani B, et al. Nystagmus review. Clin Ophthalmol. 2025;19:1617-1648.

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