白化病（Albinism）

一目了然的要点

1. 什么是白化病？

白化病（Albinism）是由于黑色素生物合成或转运相关基因突变，导致皮肤、毛发、眼睛色素缺乏或减少的一组遗传性疾病。除色素缺乏外，本组疾病的特点还包括中心凹发育不全、眼球震颤和视路异常交叉等特有的眼和视路异常。

无根治性治疗，视功能损害为非进行性（静止性）。在日本被指定为疑难病（疑难病法）。

分类

白化病大致分为三类。

眼皮肤白化病（OCA）

常染色体隐性遗传：最常见的一组。皮肤、毛发和眼睛均出现色素缺乏。

8个基因、8种亚型：OCA1（TYR）、OCA2（OCA2/P基因）、OCA3（TYRP1）、OCA4（SLC45A2）、OCA8（DCT）等。

患病率：全球约1/17,000。白人中OCA1约占50%，非洲裔中OCA2最常见（1/10,000）¹⁾。中国汉族中OCA1占70.1%，OCA2占10.2%¹⁾。

眼白化病（OA）

X连锁隐性遗传：男性发病。皮肤和毛发色素正常或仅轻度减少，以眼部表现为主。

GPR143基因突变：参与黑素体生物合成信号传导。已报道192种突变³⁾。

女性携带者：眼底呈现泥溅样镶嵌状低色素模式。约80%有视网膜色素异常³⁾。

综合征性白化病

Hermansky-Pudlak综合征（HPS）：OCA + 血小板功能异常（出血倾向）+ LRO生物合成障碍。存在11种亚型^{4, 5)}。可能合并肺纤维化和炎症性肠病。

Chediak-Higashi综合征（CHS）：OCA + 免疫缺陷 + 神经障碍。LYST基因突变。

12个基因：已鉴定出12个与综合征性白化病相关的基因²⁾。

全球患病率约为1/17,000¹⁾，欧洲报道约为1/12,000²⁾。日本人中分布已知为OCA1占34%、OCA4占27%、HPS1占10%。

Q 白化病会遗传吗？如果家族中没有白化病患者，也会发病吗？

OCA为常染色体隐性遗传，若父母双方均为携带一个突变等位基因的携带者，子女有25%的概率发病。即使父母表型正常也可能发病，因此无家族史的情况并不少见。OA为X连锁隐性遗传，主要影响男性，母亲为携带者。基因检测和遗传咨询非常重要。

2. 主要症状与临床所见

Guilherme Vieira Peixoto; Gabriela Tomaz Martinho; Caio Cezar Toledo de Conti; Eduardo Villaça Filho; Renato Klingelfus Pinheiro. Cataract surgery and artificial iris implantation in patient with oculocutaneous albinism: a case report. Arq Bras Oftalmol.; 87(4):e2022-0286 Figure 4. PMCID: PMC11620172. License: CC BY.

术后30天左眼裂隙灯照片，通过后照法和药物散瞳后显示睫状沟内的人工虹膜。视网膜OCT显示中心凹凹陷缺失，预期中心凹区域视网膜内层持续存在（黄斑发育不良）。

自觉症状

各主要亚型的视力参考范围如下所示。

亚型	视力范围参考
OCA1	多为0.1以下
OCA2/OCA4	0.1～0.3
OCA8	0.1～0.4（LogMAR）²⁾
OA1	0.1～0.4
HPS-11	约20/200⁵⁾

视力不良：中心凹发育不全是主要原因。OCA1中最严重。
畏光（眩光）：虹膜色素不足导致光线散射，引起严重畏光。
屈光不正：高度屈光不正（近视、远视、散光）常见。
眼球震颤：出生后2-3个月出现的摆动性眼球震颤是特征性表现。

临床所见

中心凹发育不全：视力不良的最重要因素。OCT显示中心凹凹陷缺失。荧光眼底造影显示黄斑周围无血管区缺失也是特征性表现。OCA8中所有病例均为3级，分级与视力相关²⁾。
虹膜透照：由于虹膜色素缺失，裂隙灯显微镜下可见透照性增强。OCA8中所有病例均为3级²⁾。
眼球震颤（INS）：非对称性周期性交替性眼球震颤约占所有INS的10%，在白化病INS中高达37%²⁾。
视路异常交叉：本应走行同侧（未交叉）通路的颞侧视网膜纤维在视交叉处过度交叉至对侧。通过VEP检测。OCA8中视交叉系数为-0.97/-0.90，显示高度不对称²⁾。
斜视：53-90.5%的病例出现²⁾。
低色素眼底：由于视网膜色素上皮色素缺失，脉络膜血管透见。
OA1携带者眼底：94%可见弓状血管前方的斑片状色素改变，74%可见虹膜透照³⁾。周边视网膜可见脱色素斑（马赛克眼底），有助于识别携带者。

Q 白化病的视力会终生变化吗？

白化病导致的视觉功能障碍是静止性（非进行性）的，不会随年龄增长而恶化。但是，如果没有进行适当的屈光矫正和弱视治疗，视力可能无法改善而固定下来。屈光矫正和低视力护理的早期干预非常重要。

3. 原因和风险因素

基因与分子机制

各亚型的主要致病基因和特征如下所示。

亚型	致病基因	主要特征
OCA1	TYR	酪氨酸酶缺乏
OCA2	OCA2（P基因）	黑素体pH调节¹⁾
OCA3	TYRP1	真黑素合成
OCA4	SLC45A2	黑素体转运蛋白
OCA8	DCT（TYRP2）	多巴色素转化²⁾
OA1	GPR143	黑素体信号³⁾
HPS1/HPS4	HPS1/HPS4	BLOC-3复合体⁴⁾
HPS11	BLOC1S5	BLOC-1复合体⁵⁾

OCA2蛋白的功能：属于具有12次跨膜α螺旋结构的Na⁺/H⁺反向转运体家族¹⁾。作为黑素体特异性阴离子通道的组成部分，通过氯离子电流调节I/II期黑素体的pH值¹⁾。ClinVar中登记了477个致病性突变¹⁾。

DCT（TYRP2）：催化多巴色素转化为DHICA（5,6-二羟基吲哚-2-羧酸）²⁾。是OCA8的致病基因。

GPR143（OA1）：调节黑素体囊泡运输的信号转导分子。突变导致大黑素体形成³⁾。

HPS（BLOC复合体）：HPS1/HPS4作为BLOC-3复合体，充当Rab32/38的GEF（鸟嘌呤核苷酸交换因子）⁴⁾。BLOC-1由8个亚基组成，参与内体循环；BLOC1S5（BLOS3）基因突变导致HPS-11（2020年首次描述）⁵⁾。

风险因素

近亲结婚：在巴基斯坦等近亲结婚率高的群体中，患病率升高⁴⁾。
种族/地区差异：在非洲部分地区频率较高。
复合杂合突变：在OCA2中已鉴定出新的复合杂合突变，与表型多样性有关¹⁾。
三等位基因型（OCA1）：TYR基因的三个等位基因组合可能导致轻度OCA²⁾。

Q 了解白化病的类型有什么意义？

由于不同类型在视力预后、全身并发症的有无以及遗传方式上存在差异，因此准确的亚型诊断非常重要。特别是HPS，常伴有出血倾向、肺纤维化和炎症性肠病，在手术或拔牙前需要特别注意。通过基因检测确定亚型直接有助于制定适当的管理计划。

4. 诊断与检查方法

临床诊断

典型的OCA可通过白发、白皮肤和眼部表现（虹膜透照、眼球震颤）的组合进行临床诊断。然而，在日本OA1患者中，虹膜中残留有色素，因此如果仅因眼部症状就诊，诊断可能会延迟。

检查方法

裂隙灯显微镜：确认虹膜透照。进行分级评估。
OCT（光学相干断层扫描）：对中心凹发育不全的分级至关重要。即使在儿童中也可进行，有助于判断早期干预 ⁶⁾。
VEP（视觉诱发电位）：检测视路异常交叉最重要。使用三导联VEP评估左右半球波形不对称性 ²⁾。通过视交叉系数（-1为最大不对称，+1为正常）进行量化 ²⁾。
角度λ测量：角度λ >5度是强烈提示白化病的临床指标 ²⁾。
荧光眼底血管造影（FA）：清晰显示OA1携带者的眼底马赛克图案。
血小板电子显微镜：用于HPS的确诊。特征性表现为致密颗粒缺失 ⁴⁾。
基因检测：全外显子组测序（WES）¹⁾或靶向测序 ^{2, 4, 5)}。当表型轻微或不典型时尤为重要。

5. 标准治疗方法

目前尚无根治性治疗方法。治疗目标是最大化视功能和管理并发症。

视觉管理

屈光矫正：从婴儿期开始佩戴眼镜是基础。早期干预预防弱视很重要。

遮光眼镜：室内使用约20%遮光，室外使用约80%遮光的镜片⁵⁾。

虹膜接触镜：可用于改善外观和减轻畏光。

低视力护理：使用放大镜、电子助视器、平板电脑等辅助器具。

眼球震颤与斜视

斜视手术：出于美容目的进行。有时也会进行Dawson-Trick-Litzkow（DTL）手术以减轻眼球震颤。

眼球震颤治疗：无根治性治疗。可考虑斜视手术以处理异常头位（null zone）。

皮肤与全身管理

防晒：使用防UVB的防晒霜、衣物和帽子保护皮肤。日本人也要注意鳞状细胞癌的风险。

HPS管理：非甾体抗炎药（包括阿司匹林）通常禁忌，因为它们会加重血小板功能障碍。建议从青少年时期开始定期监测肺功能⁴⁾。

遗传咨询：对于家庭计划、携带者诊断和亚型确定至关重要。

HPS肺纤维化的药物治疗

对于HPS合并的肺纤维化，使用抗纤维化药物。

Liu等人（2025）报道，在一例具有新型纯合HPS4突变的HPS病例中，尼达尼布使肺纤维化稳定了18个月⁴⁾。吡非尼酮也是类似使用的治疗选择。

Q 白化病的基因治疗是否已实用化？

目前白化病的基因治疗尚未实用化。在其他遗传性视网膜疾病如视网膜劈裂症和LCA中，基因治疗已获批准（例如Luxturna），针对白化病的应用研究正在进行中⁶⁾。目前，屈光矫正和低视力护理是标准治疗的核心。

6. 病理生理学与详细发病机制

黑色素合成途径及其异常

黑色素合成在黑色素体内通过以下途径进行：

酪氨酸 → L-多巴 → 多巴醌 → （真黑色素或褐黑色素）

多巴色素转化为DHICA（5,6-二羟基吲哚-2-羧酸）由DCT（TYRP2）催化²⁾，是真黑色素合成的必需反应。

OCA2黑色素体成熟障碍：OCA2蛋白功能降低导致黑色素体向IV期（成熟黑色素体）的转变受阻，未成熟的I/II期黑色素体增加¹⁾。通过氯离子电流控制pH调节的破坏是主要机制¹⁾。

中心凹发育不全的机制

当视网膜色素上皮的色素沉着不充分时，发育过程中的光屏蔽作用丧失，阻碍了中心凹的形态发育（无血管区形成和视锥细胞密集迁移）。这是白化病视力不良的根本原因。

视路异常交叉的机制

在白化病中，来自颞侧视网膜的纤维在视交叉处过度交叉到对侧，导致比通常更多的纤维被作为鼻侧纤维处理。这种错误投射可通过VEP检测为视交叉系数的不对称²⁾。

Rateaux等人（2025）的OCA8研究中，使用DCT突变导致L-DOPA降至野生型50%的小鼠模型，显示L-DOPA补充可恢复眼科异常²⁾。提示L-DOPA作为黑色素合成中间体在视路形成中发挥作用。

GPR143突变（OA1）：GPR143蛋白功能丧失导致黑素体囊泡运输障碍，形成巨黑素体³⁾。

HPS（BLOC复合体障碍）：BLOC-3功能丧失导致Rab32/38激活障碍，黑素体相关细胞器（LRO：溶酶体相关细胞器）的生物合成全面崩溃⁴⁾。血小板内的致密体和肺II型上皮细胞内的板层小体受到影响。肺纤维化的背景被认为与异常板层小体积累的蜡样质样物质有关⁴⁾。

BLOC-1（HPS-11）：作为包含BLOC1S5（BLOS3）在内的8亚基复合体发挥作用，调控内体循环⁵⁾。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

左旋多巴（L-DOPA）补充疗法

L-DOPA是黑色素合成的中间体，同时在视网膜发育和视路形成中发挥重要作用。

在Rateaux等人（2025）的OCA8小鼠模型中，DCT突变导致的L-DOPA降低是眼科表型的主要原因，L-DOPA补充改善了异常²⁾。正在研究应用于人类⁶⁾。

针对白化病患者左旋多巴给药改善视功能的评估正在进行中，预期具有促进视网膜发育的效果⁶⁾。

尼替西农（nitisinone）

尼替西农是一种4-羟基苯丙酮酸双加氧酶（4-HPPD）抑制剂，通过调节酪氨酸代谢途径可能增加眼内黑色素，正在研究中⁶⁾。

基因治疗

针对OCA相关基因（TYR、OCA2等）的基因替代疗法的基础研究正在推进。Luxturna（RPE65基因替代）获批用于LCA（莱伯先天性黑矇）加速了遗传性视网膜疾病整体的基因治疗研究⁶⁾。

OCA2新发突变谱

Jiang等人（2024）通过全外显子组测序（WES）在一个中国家庭中鉴定出OCA2基因的新复合杂合突变（c.635A>G/c.2359+1G>T）¹⁾。功能分析证实，与野生型相比，突变蛋白向黑素细胞的转运受损。

HPS-11的描述与治疗研究

Boeckelmann等人（2021）通过对5例病例（包括2020年后报告的病例）的研究，详细描述了由BLOC1S5突变引起的HPS-11的临床谱⁵⁾。提供了肺、眼和神经症状的监测指南。

尼达尼布和吡非尼酮抗纤维化治疗对HPS肺纤维化的疗效正在持续评估中⁴⁾。

OA1携带者的眼底筛查

Flynn等人（2025）报告，在携带GPR143突变的女性OA1携带者的眼底检查中，94%出现弓形视盘前斑片状色素改变，74%出现虹膜透照缺损³⁾。研究表明，即使携带者也有很高的眼部异常发生率。

Q 白化病患者患皮肤癌的风险高吗？

在OCA中，由于缺乏皮肤色素，紫外线引起的DNA损伤容易累积，显著增加鳞状细胞癌等皮肤癌的风险。据认为，非洲裔OCA患者的风险尤其高。建议定期皮肤科就诊和彻底的防晒（防晒霜、遮蔽衣物）。

8. 参考文献

Jiang B, Zhang H, Kan Y, Gao X, Du Z, Liu Q. Novel compound heterozygous mutations in OCA2 gene were identified in a Chinese family with oculocutaneous albinism. Mol Genet Genomic Med. 2024;12:e2297.
Rateaux M, Hadj-Rabia S, Barrois R, Zambrowski O, Michaud V, Moreno-Artero E, Bremond-Gignac D, Javerzat S, Robert MP. Chiasmal decussation in oculo-cutaneous albinism type 8. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2025;66(2):44.
Flynn E, Cheela I, Kaden TR. Female carrier of ocular albinism linked to Gpr143 gene. J VitreoRetinal Dis. 2025;1-4.
Liu Q, Qing W, Guo S, Wang Y, Chen Y, Liu J. A novel homozygous HPS4 mutation in Hermansky-Pudlak syndrome: case report and literature review. Ther Adv Respir Dis. 2025;19:1-8.
Boeckelmann D, Wolter M, Kasmann-Kellner B, Koehler U, Schieber-Nakamura L, Zieger B. A novel likely pathogenic variant in the BLOC1S5 gene associated with Hermansky-Pudlak syndrome type 11 and an overview of human BLOC-1 deficiencies. Cells. 2021;10:2630.
Gurnani B, et al. Nystagmus review. Clin Ophthalmol. 2025;19:1617-1648.