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兒童眼科與斜視

萊伯先天性黑矇

一目瞭然的要點

Section titled “一目瞭然的要點”

1. 什麼是萊伯先天性黑矇？

Section titled “1. 什麼是萊伯先天性黑矇？”

萊伯先天性黑矇（Leber congenital amaurosis; LCA）是先天性視網膜失養症中最嚴重的類型，從出生到嬰兒期即導致重度視覺障礙。它是兒童視覺障礙的主要原因之一，被認為是先天性視覺障礙的代表性疾病。臨床表現多樣。

1869年由德國眼科醫生特奧多爾·卡爾·古斯塔夫·馮·萊伯（Theodor Karl Gustav von Leber, 1840–1917）首次報告。需要注意的是，同一位萊伯於1871年報告的萊伯遺傳性視神經病變（LHON）是一種粒線體疾病，發病年齡在20歲左右，與LCA完全不同。1957年，視網膜電圖（ERG）波形消失被確認為LCA診斷的共同特徵，疾病名稱得以確立。

估計出生盛行率為每10萬出生人口2～3人（1/30,000～1/81,000）1)。也有文獻報導為1:80,000～1:200,000，存在差異2)。LCA約佔所有視網膜失養症的5%，在盲校就讀的視覺障礙兒童中約20%為LCA1)。目前已鑑定出約27個LCA相關基因2)，約70～80%的病例可確定致病基因2)。遺傳方式主要為體染色體隱性遺傳，但也有體染色體顯性遺傳和X染色體連鎖遺傳的報導。

Q 萊伯先天性黑矇通常在什麼時候被發現？
A

通常在出生後6週左右，家長會注意到眼球震顫或固視缺失3)。當出現重度視覺反應不良（完全不能固視或追隨）時，懷疑LCA，並通過視網膜電圖確診。

2. 主要症狀和臨床所見

Section titled “2. 主要症狀和臨床所見”
雷伯氏先天性黑矇患者雙眼的眼底照片、眼底自體螢光及OCT，顯示視網膜色素上皮變化與外層視網膜損傷
Higa N, et al. A novel RPE65 variant p.(Ala391Asp) in Leber congenital amaurosis: a case report and literature review in Japan. Front Med (Lausanne). 2024. Figure 1. PMCID: PMC11446184. License: CC BY.
27歲患者雙眼：(A)眼底照片顯示視網膜色素上皮脫色素與視網膜血管變細；(B)眼底自體螢光顯示病變區域高螢光與訊號減弱；(C)OCT顯示右眼橢圓體帶（EZ）消失，左眼中心凹僅少量殘留。對應本文「2. 主要症狀與臨床所見」中討論的視網膜色素上皮變性與視網膜血管變細。

自覺症狀

Section titled “自覺症狀”

從出生至出生後早期即存在重度視覺障礙。

  • 視力下降：大部分患者視力在0.1以下，約三分之一無光感。視覺障礙通常穩定或進展非常緩慢。
  • 畏光：許多患者對光敏感。
  • 夜盲：暗處視覺功能進一步下降。

父母常在出生後6週左右因眼震或固視不良而注意到異常3)。

臨床所見（醫師檢查確認的發現）

Section titled “臨床所見（醫師檢查確認的發現）”
  • 眼震：出生時或出生後立即出現。呈鐘擺樣或遊走性，見於所有眼位。這是與早發性嚴重視網膜營養不良（EOSRD）的重要鑑別點，EOSRD不伴眼震2)。
  • 瞳孔反應異常：對光反射遲鈍或消失。稱為「黑矇性瞳孔」。
  • 眼指徵：戳、壓或揉眼睛，被認為是透過機械刺激視網膜來喚起視覺的行為。主要後遺症是因眼眶脂肪萎縮導致的眼球內陷。
  • 屈光不正：常見高度遠視（>5屈光度），被認為是由早期視覺障礙導致的正視化障礙所致。

視網膜所見

Section titled “視網膜所見”

嬰兒期眼底常表現正常，但隨後出現多種表現。眼底表現從正常眼底到典型的視網膜色素變性樣眼底多種多樣。進展期病例視盤蒼白，血管極度變細，整個眼底色調變暗，黃斑輪狀反射消失。

  • 視神經盤蒼白和視網膜血管狹細
  • 椒鹽樣眼底：視網膜色素上皮變性，出現小白斑和脫色素
  • 骨針狀色素沉著和視網膜下斑點（大理石樣眼底）
  • 黃斑變性和Coats樣滲出
  • 色素性錢幣狀病變

OCT和FAF表現

Section titled “OCT和FAF表現”

OCT顯示視網膜外層幾乎消失，橢圓體帶（IS/OS連接）變薄至消失是其特徵。不同基因型表現不同：

  • CRB1突變：視網膜厚度增加的矛盾表現（粗層狀結構）1)
  • RPE65突變：FAF（眼底自發螢光）消失2)
  • GUCY2D突變：FAF正常保留2)
  • NMNAT1突變：黃斑萎縮（黃斑缺損樣萎縮）

併發症

Section titled “併發症”

圓錐角膜、白內障和青光眼的發生率隨年齡增長而增加。

全身表現

Section titled “全身表現”

LCA分為僅有眼部症狀的單純型和合併全身疾病的複雜型。

單純型

僅眼部症狀：以視力障礙為主，不伴隨全身異常。

中度至高度遠視：常見於無全身異常的病例。

複雜型

中樞神經系統異常：小腦蚓部發育不全、腦幹畸形。

精神發育遲緩：部分病例伴有智力障礙。

腎臟損害：可能合併多囊腎。

其他：聽力喪失、骨骼異常、肝病、代謝異常、癲癇。

Q 眼指徵（揉眼動作）的目的是什麼？
A

這是LCA患者的特徵性行為，被認為是透過用手指戳或按壓眼睛來機械刺激視網膜，試圖喚起視覺。長期反覆會導致眼眶脂肪萎縮，引起眼球凹陷。

3. 病因與風險因素

Section titled “3. 病因與風險因素”

LCA是一組遺傳性視網膜變性疾病，大多數為體染色體隱性遺傳2)。少數病例因CRX、IMPDH1或OTX2突變表現為體染色體顯性遺傳2)。也有X染色體連鎖遺傳的報導。

目前已有19種類型（LCA1至LCA19）以及另外8個相關基因被報導2)。致病基因涉及視網膜發育和功能的多個路徑，包括光感受器形態發生、光轉導纖毛和視覺週期。

LCA相關基因分為五個主要功能網絡2)：

  1. 類視黃醇代謝/視桿細胞視覺週期（RPE65, LRAT, RDH12）
  2. 視網膜恆定維持/光受器維持（AIPL1, SPATA7, TULP1, USP45, CRB1, LCA5）
  3. 視網膜發育/形態形成（RD3, CEP290）
  4. 光刺激偵測/視覺感知（GUCY2D, CNGA3）
  5. 光受器連接纖毛/外節維持（CEP290, RPGRIP1, RPGR）

全球最常見的突變基因及其比例如下：

基因比例涉及的路徑
CEP290約15%纖毛功能
GUCY2D約12%光訊息傳導（cGMP合成）
CRB1約10%細胞極性維持
RPE65約8%視黃醇代謝

在日本隊列（34個家系）的NGS分析中，檢出率約為56%，最常見的突變基因報告為CRB1、NMNAT1和RPGRIP11)。

致病基因的鑑定直接關係到治療資格的判斷。特別是確認RPE65突變對於基因治療（voretigene neparvovec）的適應症判定至關重要2)。

AIPL1作為磷酸二酯酶6（PDE6）的特異性伴護蛋白，PDE6在光信號傳導中負責cGMP的分解。AIPL1缺失導致PDE6蛋白量急劇減少，引起cGMP代謝紊亂、光感受器變性，最終導致早期失明2)。AIPL1突變約佔LCA總數的5-10%2)。

Q 下一個孩子罹患LCA的機率是多少？
A

在體染色體隱性遺傳中，如果父母雙方都是攜帶者，下一個孩子患病的機率為25%，成為攜帶者的機率為50%，不患病且非攜帶者的機率為25%。如果已知致病基因，可以選擇產前診斷或植入前遺傳學診斷。

4. 診斷與檢查方法

Section titled “4. 診斷與檢查方法”

LCA的診斷基於臨床，需要通過視網膜電圖進行確診，並通過基因檢測進行分子遺傳學確認2)。

當先天性出現顯著的視覺反應不良（缺乏固視和追視）時，應懷疑LCA。對於伴有嚴重視力障礙和高度遠視的嬰兒，分子遺傳學檢測LCA是首選4)。

主要診斷檢查如下所示。

檢查所見/特徵
視網膜電圖（ERG）暗適應與明適應均無法引出或顯著降低。必要檢查。
OCT（光學同調斷層掃描）視網膜萎縮、外層消失、橢圓體帶消失。
FAF（眼底自體螢光）因亞型而異（RPE65型消失，GUCY2D型正常）。
基因檢測（NGS等）確診與亞型鑑定所需。
  • 視網膜電圖：桿狀細胞與錐狀細胞反應均消失或顯著降低。正常ERG可排除LCA。
  • OCT：視網膜外層與橢圓體帶幾乎消失。CRB1突變表現為反常的視網膜增厚（粗層狀結構）1)。手持式OCT可用於清醒嬰兒或麻醉下幼兒的檢查4)。
  • FAF：不同亞型表現不同。GUCY2D突變自體螢光正常，RPE65突變自體螢光消失2)。
  • 基因檢測：採用次世代定序（NGS）、DNA微陣列、連鎖分析等方法。整體檢出率約為70-80%2)。自2023年起，針對82個IRD致病基因的套組檢測（PrismGuide IRD Panel）已納入健保，適用於疑似RPE65相關IRD的年輕發病患者。

鑑別診斷

Section titled “鑑別診斷”

5. 標準治療方法

Section titled “5. 標準治療方法”

對於大多數類型的LCA，尚未確立實質性的治療方法。目前的管理如下。

  • 屈光不正的矯正：對高度遠視等進行適當的屈光矯正。由於可能存在強屈光不正，應配鏡並努力進行視覺訓練。
  • 視覺訓練：進行視覺復健訓練，以最大限度地利用殘餘視功能。
  • 視覺替代訓練：由於視功能嚴重受損，考慮進行點字指導、白手杖行走訓練、使用放大閱讀器等。
  • 低視力照護：支持使用低視力輔助器具，並幫助獲得最佳的教育和就業機會。
  • 遺傳諮詢：推薦給家庭和患者。可能進行帶因者檢測、產前診斷和植入前遺傳學診斷。
  • 畏光處理：建議使用遮光眼鏡和減少光暴露。
  • 定期追蹤：進行包括視網膜電圖在內的眼科追蹤，必要時轉診至低視力門診。

基因治療（沃雷替基因 奈帕爾沃韋克）

Section titled “基因治療（沃雷替基因 奈帕爾沃韋克）”

2017年，美國FDA批准了**沃雷替基因 奈帕爾沃韋克（voretigene neparvovec-rzyl；商品名Luxturna）**用於治療與雙等位基因RPE65突變相關的LCA2。這是眼科領域首個FDA批准的基因治療產品。2023年，該藥也在日本獲批（產品名：Luxturna®注射液）。

通過重組腺相關病毒（rAAV2）載體，將正常的RPE65基因拷貝通過視網膜下注射導入視網膜色素上皮。該手術在玻璃體手術室進行。

III期301試驗（Russell 2017）5)：

  • 對象：31名RPE65相關IRD患者
  • 主要終點：MLMT（多亮度移動測試；在不同照度下的行為觀察測試）
  • 在全視野刺激閾值（FST）方面也觀察到顯著改善

I/III期長期結果（Maguire 2019）6)：

  • 治療後6-12個月達到峰值的視網膜敏感性、視力和功能性獲益隨後呈進行性下降趨勢
  • 視網膜敏感性提高有望改善夜盲和視野

國內III期試驗（A11301試驗）（Fujinami 2025）7)：

  • 對象：4名日本RPE65相關IRD患者
  • FST（全視野刺激閾值）顯示敏感性顯著提高（定義為敏感性提高超過10倍）
  • 給藥後1年確認視野擴大
  • 主要不良事件：眼部疾病，包括眼痛（推測與給藥操作相關）

給藥方案：

  • 第二隻眼在第一隻眼給藥後至少6天給藥。
  • 免疫抑制：給藥前3天開始使用類固醇，持續至給藥後14天。

然而，RPE65突變僅佔所有LCA患者的約8%。對於其他突變類型，目前尚無經證實的治療方法。

Q 基因治療能用於所有LCA患者嗎？
A

目前獲批的基因治療（voretigene neparvovec / Luxturna®注射液）僅適用於由雙等位基因RPE65突變引起的LCA2。RPE65突變約佔所有LCA病例的8%，因此大多數患者不適用。其他基因型的治療仍處於研究階段。

Q 在日本如何接受基因治療？
A

需要確認雙等位基因RPE65突變，並具有足夠的存活視網膜細胞。使用基因面板檢測（PrismGuide IRD面板）進行基因診斷是第一步。建議轉診至具有遺傳性視網膜疾病診療經驗的專業機構。

6. 病理生理學與詳細發病機制

Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”

LCA的病理生理與視覺循環的破壞有關，導致眼睛無法傳遞光信息。

視覺循環是視網膜色素上皮（RPE）與神經感覺視網膜之間的一系列酶促反應，代謝飲食中的維生素A以產生11-順式視黃醛，從而生成光色素。沒有11-順式視黃醛，光轉導級聯反應就無法啟動，視覺神經信號就無法傳遞到視覺皮層。編碼該級聯反應中任何蛋白質的基因發生突變，都可能阻斷視覺循環並引起LCA症狀。

組織病理學顯示外視網膜和光感受器受累，表明LCA是一個退行性過程而非發育不良。

主要致病基因及其功能

Section titled “主要致病基因及其功能”
  • GUCY2D（LCA1）：編碼視網膜特異性鳥苷酸環化酶（GC-E）。催化cGMP合成，是光訊息傳導的關鍵。已鑑定出140多種疾病相關突變，88%為體染色體隱性LCA的病因。第838號胺基酸是已知的突變熱點2)。
  • RPE65（LCA2）：屬於類胡蘿蔔素裂解加氧酶超家族。是一種雙功能酶，催化全反式視黃酯的O-烷基酯裂解和視黃基部分的異構化（全反式視黃醇→11-順式視黃醇）2)。對桿細胞和錐細胞功能均至關重要，近年研究顯示它可能還參與葉黃素向內消旋玉米黃質的異構化2)。是唯一獲批的基因治療適應症。
  • CRB1（LCA8）：與果蠅crumbs蛋白同源，表現於光受器內節和Müller細胞。對維持細胞極性重要，位於染色體1q31.31)。
  • CEP290（LCA10）：參與光受器的纖毛功能。在LCA相關基因中突變頻率最高（約15%）。
  • NMNAT1（LCA9）：編碼NAD（菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸）生物合成的關鍵酶2)。
  • LCA5：編碼lebercilin，參與纖毛功能和纖毛內蛋白質運輸2)。
  • AIPL1：作為PDE6（磷酸二酯酶6）的特殊分子伴侶。AIPL1缺失導致PDE6不穩定→cGMP代謝紊亂→通道異常→光受器退化2)。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

Section titled “7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）”

基因治療的長期結果

Section titled “基因治療的長期結果”

voretigene neparvovec的長期追蹤評估（NCT00481546、NCT00643747）報告指出，治療後6-12個月出現初始峰值後，包括視網膜敏感度、視力和功能獲益在內的臨床益處逐漸下降6)。PERCEIVE研究（前瞻性登錄研究）報告了真實臨床實踐中的2年安全性和有效性數據，高達50%的病例出現GTAU（基因治療相關葡萄膜炎）9)。

針對CEP290的CRISPR/Cas9治療（EDIT-101）

Section titled “針對CEP290的CRISPR/Cas9治療（EDIT-101）”

由Editas Medicine公司開發。AAV5載體搭載金黃色葡萄球菌來源的Cas9和兩個引導RNA，靶向CEP290內含子26中的深部內含子突變（c.2991+1655A>G）3)。首次人體試驗證實了安全性，即使在相對高劑量下也顯示出良好的耐受性3)。

光遺傳學恢復視功能

Section titled “光遺傳學恢復視功能”

作為一種非基因依賴性方法，研究正在探索在殘留的內層視網膜神經元中表達光響應性視紫紅質通道蛋白的技術3)。該方法可能適用於所有LCA類型（無論基因型），早期臨床試驗正在進行中。

其他基因型的基因治療

Section titled “其他基因型的基因治療”

針對GUCY2D和AIPL1突變的基因治療正在動物模型中進行，在拯救視桿和視錐光感受器方面顯示出有希望的結果。

預後

Section titled “預後”

LCA的病程分為三種模式：穩定（約75%）、進行性惡化（約15%）和改善（約10%）。AIPL1突變與進行性惡化相關，而RPGRIP1突變與穩定病程相關。未來有望通過人工視覺、基因治療和再生醫學實現病情停止或治療。

8. 參考文獻

Section titled “8. 參考文獻”
  1. Duan W, Zhou T, Jiang H, Zhang M, Hu M, Zhang L. A novel nonsense variant (c.1499C>G) in CRB1 caused Leber congenital amaurosis-8 in a Chinese family and a literature review. BMC Med Genomics. 2022;15(1):197. doi:10.1186/s12920-022-01356-z.
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  3. Botto C, Rucli M, Tekinsoy MD, Pulman J, Sahel JA, Dalkara D. Early and late stage gene therapy interventions for inherited retinal degenerations. Progress in retinal and eye research. 2022;86:100975. doi:10.1016/j.preteyeres.2021.100975. PMID:34058340.
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  6. Maguire AM, Russell S, Wellman JA, Chung DC, Yu ZF, Tillman A, et al. Efficacy, Safety, and Durability of Voretigene Neparvovec-rzyl in RPE65 Mutation-Associated Inherited Retinal Dystrophy: Results of Phase 1 and 3 Trials. Ophthalmology. 2019;126(9):1273-1285. doi:10.1016/j.ophtha.2019.06.017. PMID:31443789.
  7. Fujinami K, Akiyama K, Tsunoda K, et al. Efficacy and Safety of Voretigene Neparvovec in RPE65-Retinopathy: Results of a Phase III Trial in Japan. Ophthalmol Sci. 2025;5:100876. doi:10.1016/j.xops.2025.100876. PMID:40910102; PMCID:PMC12405627.
  8. Gange WS, Sisk RA, Besirli CG, Lee TC, Havunjian M, Schwartz H, et al. Perifoveal Chorioretinal Atrophy after Subretinal Voretigene Neparvovec-rzyl for RPE65-Mediated Leber Congenital Amaurosis. Ophthalmology. Retina. 2022;6(1):58-64. doi:10.1016/j.oret.2021.03.016. PMID:33838313; PMCID:PMC8497635.
  9. Fischer MD, Simonelli F, Sahni J, Holz FG, Maier R, Fasser C, et al. Real-World Safety and Effectiveness of Voretigene Neparvovec: Results up to 2 Years from the Prospective, Registry-Based PERCEIVE Study. Biomolecules. 2024;14(1). doi:10.3390/biom14010122. PMID:38254722; PMCID:PMC10813228.

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