تخلف تكوين العين
الكولوبوما: يحدث في القزحية والعدسة والمشيمية والشبكية. ينتج عن عدم اكتمال انغلاق الشق الجنيني. إذا ترافق مع صغر العين، فهناك خطر ضعف البصر.
أخرى: انعدام العين، صغر العين، إعتام عدسة العين الخلقي، انعدام القزحية.
متلازمة تاونز-بروكس
نقاط رئيسية في لمحة
Section titled “نقاط رئيسية في لمحة”1. متلازمة تاونز-بروكس
Section titled “1. متلازمة تاونز-بروكس”متلازمة تاونز-بروكس (Townes-Brocks syndrome; TBS) هي مرض وراثي جسمي سائد تم وصفه لأول مرة بواسطة تاونز وبروكس في عام 1972. تُصنف تحت رمز Q87.8 في التصنيف الدولي للأمراض (ICD-10).
معدل الحدوث حوالي 1/250,000، وقد تم الإبلاغ عن أكثر من 100 حالة في الأدبيات الطبية 1). حوالي 50% من الحالات ناتجة عن طفرات جديدة (de novo)، بينما الـ 50% المتبقية موروثة من أحد الوالدين. تُعرف أيضًا بمتلازمة REAR.
الجين المسبب هو SALL1 (16q12.1)، وقد تم الإبلاغ عن أنواع الطفرات كالتالي: طفرة إزاحة الإطار 60.5%، طفرة هراء 33.3%، طفرة في موقع الوصل 1.2%، حذف كبير 2.5%، وتماثل الزيجوت 2.5% 1). كما تم الإبلاغ عن النوع الثاني من متلازمة تاونز-بروكس (OMIM 617466) الناتج عن طفرة في جين DACT1 2).
Q
ما مدى ندرة متلازمة تاونز-بروكس؟
A
معدل الحدوث حوالي 1/250,000، وقد تم الإبلاغ عن أكثر من 100 حالة في الأدبيات الطبية. حوالي نصف الحالات تحدث بسبب طفرة جديدة (طفرة عشوائية)، لذا يمكن أن تحدث دون تاريخ عائلي.
2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية
Section titled “2. الأعراض الرئيسية والنتائج السريرية”الأعراض الذاتية
Section titled “الأعراض الذاتية”- فقدان السمع: فقدان سمع حسي عصبي أو توصيلي
- اضطراب التبرز: صعوبة في التبرز بسبب رتق الشرج أو تضيق الشرج
العلامات السريرية (ما يكتشفه الطبيب أثناء الفحص)
Section titled “العلامات السريرية (ما يكتشفه الطبيب أثناء الفحص)”الثلاثية الرئيسية
Section titled “الثلاثية الرئيسية”- نقص تنسج الأذن (87%): انثناء مفرط للحافة العلوية للأذن، صغر الأذن، زوائد أذنية، ناسور أذني 2)
- تشوه الإبهام (89%): كثرة الأصابع قبل المحوري، إبهام ثلاثي السلاميات، نقص تنسج الإبهام. لا يصاحبه نقص تنسج الكعبرة 2)
- رتق الشرج/تضيق الشرج (84%): قد يصاحبه ناسور مستقيمي عجاني أو ناسور مستقيمي مهبلي 2)
النتائج الثانوية
Section titled “النتائج الثانوية”- تشوه القدم: قدم حنفاء، ارتفاق الأصابع، أصابع زائدة، فقدان الأصابع
- تشوهات الكلى (حوالي 42%): عدم تنسج/نقص تنسج الكلى، مرض الكلى المتعدد الكيسات، ارتجاع مثاني حالبي 1)
- أمراض القلب الخلقية (حوالي 25%): عيب الحاجز البطيني (VSD)، عيب الحاجز الأذيني (ASD)، رباعية فالو، القناة الشريانية المفتوحة (PDA)، رتق الصمام الرئوي 2)
النتائج العينية
Section titled “النتائج العينية”وفقًا لتصنيف Valikodath وآخرين، يتم تنظيمها في المجموعات الأربع التالية.
اضطراب التعصيب
متلازمة دوان: ضعف في إبعاد العين وتراجع مقلة العين عند التقريب.
أخرى: شلل العصب المحرك للعين، المبعد، والوجهي، ودمع تذوقي (متلازمة دموع التمساح).
مظاهر شبيهة بمتلازمة غولدن هار
الورم الجلداني الحوفي: ورم صلب يظهر غالبًا في الحوف الصدغي السفلي. قد يسبب الاستجماتيزم القرني مما يشكل خطرًا للحول. يتضمن العلاج زرع القرنية السطحي.
الكيس الجلداني الدهني: يظهر على ظهارة العين.
علامات عينية أخرى
خلل تنسج التصالب البصري: تم الإبلاغ عنه كعلامة نادرة.
تعرج الأوعية الدموية الشبكية وطول النظر: تم الإبلاغ عنه في حالات الفقد الكبير5).
اعتلال عصبي بصري حاد مكتسب.
في حالة وجود انعدام القزحية، يُشتبه في تورط طفرة PAX6، ويتم التعامل مع النظارات الواقية من الضوء أو العدسات اللاصقة ذات القزحية، بالإضافة إلى أهمية متابعة الجلوكوما وإعتام عدسة العين.
Q
ما هي تشوهات العين التي قد تحدث؟
A
تم الإبلاغ عن تشوهات عينية متعددة مثل الكولوبوما (القزحية والمشيمية الشبكية)، ومتلازمة دوان، وانعدام المقلة أو صغر المقلة، وإعتام عدسة العين الخلقي، والورم الجلدي الحوفي، وانعدام القزحية، وتعرج الأوعية الدموية الشبكية. وقد صنفها Valikodath وآخرون إلى أربع مجموعات: “نقص تكوين العين”، و”اضطرابات التعصيب”، و”مظاهر شبيهة بمتلازمة غولدن هار”، و”أخرى”.
3. الأسباب وعوامل الخطر
Section titled “3. الأسباب وعوامل الخطر”الجين المسبب لمتلازمة تون-بروكس هو SALL1 (16q12.1). يتكون بروتين SALL1 من مجال تثبيط النسخ في النهاية الأمينية (الأحماض الأمينية 1-87)، ومجال غني بالجلوتامين/الألانين، وأربعة مجالات إصبع زنك مزدوجة C2H21).
تحتوي قاعدة بيانات الطفرات الجينية البشرية (HGMD) على 116 طفرة حتى مارس 20221). توجد نقطة ساخنة للطفرات في منطقة 802bp من nt764 إلى 15651).
| نوع الطفرة | التكرار |
|---|---|
| إزاحة الإطار | 60.5% |
| هراء | 33.3% |
| توصيل | 1.2% |
| حذف كبير | 2.5% |
| متماثل الزيجوت | 2.5% |
نمط الوراثة هو صبغي جسدي سائد، مع نفاذية شبه كاملة ولكن تباين في التعبير. تم الإبلاغ عن تسارع وراثي (anticipation) حيث تزداد شدة الأعراض عبر الأجيال داخل الأسرة 2)4).
Q
لماذا تختلف شدة الأعراض داخل الأسرة الواحدة؟
A
متلازمة تي بي إس (TBS) لها نفاذية شبه كاملة، لذا فإن جميع حاملي الطفرة تقريبًا يصابون بها، ولكن تختلف درجة التعبير الجيني بين الأفراد. ففي نفس الأسرة، قد يعاني أحد الأفراد من فقدان السمع فقط، بينما يعاني آخر من رتق الشرج وتشوهات الإبهام وأمراض القلب. كما تم الإبلاغ عن ظاهرة التعجيل الوراثي (anticipation) حيث تزداد شدة الأعراض عبر الأجيال.
4. التشخيص وطرق الفحص
Section titled “4. التشخيص وطرق الفحص”معايير التشخيص السريري
Section titled “معايير التشخيص السريري”يتم تشخيص متلازمة توكسوكارا العينية سريريًا عند وجود جميع العلامات الرئيسية الثلاث، أو عند وجود علامتين رئيسيتين بالإضافة إلى علامة ثانوية 2).
| التصنيف | العلامة | التكرار |
|---|---|---|
| رئيسي | نقص تنسج الأذن | 87% |
| رئيسي | تشوه الإبهام | 89% |
| رئيسي | رتق الشرج/تضيق الشرج | 84% |
| ثانوي | شذوذ كلوي | حوالي 42% |
| ثانوي | أمراض القلب الخلقية | حوالي 25% |
| ثانوي | فقدان السمع | شائع |
| ثانوي | شذوذ عيني | تقرير حالة |
الاختبارات الجينية الجزيئية
Section titled “الاختبارات الجينية الجزيئية”- تسلسل الإكسوم الكامل (WES): مفيد في تحديد طفرات SALL11)
- طريقة سانجر (Sanger): تُستخدم لتأكيد الطفرات1)2)
- المصفوفة الدقيقة للكروموسومات (CMA): كشف الحذف الكبير5)
- معايير ACMG: تحديد الأهمية المرضية للطفرات1)
فحص التحري
Section titled “فحص التحري”عند الاشتباه في متلازمة تيرنر، يتم إجراء الفحوصات التحري التالية:
- فحص الكلى بالموجات فوق الصوتية
- فحص القلب بالموجات فوق الصوتية
- فحص السمع
- تصوير الأشعة السينية للأطراف
- فحص العيون
التشخيص التفريقي
Section titled “التشخيص التفريقي”من الضروري التفريق بين متلازمة VACTERL، ومتلازمة غولدنهار، ومتلازمة أوكي، ومتلازمة BOR، ومتلازمة STAR.
5. العلاج القياسي
Section titled “5. العلاج القياسي”لا يوجد علاج جذري لمتلازمة TBS، ويعتمد العلاج الأساسي على نهج متعدد التخصصات للعلاج العرضي لكل مضاعفة.
- الشرج المغلق: إجراء رأب الشرج (مثل رأب الشرج الأمامي الخلفي المستقيمي [PRAAP])2)
- أمراض القلب الخلقية: إجراء إغلاق عيب الحاجز البطيني، وربط القناة الشريانية المفتوحة، وغيرها4)
- فقدان السمع: استخدام سماعات الأذن، وفي الحالات الشديدة يتم النظر في زراعة القوقعة
- تشوهات الأطراف: جراحة العظام
- التشوهات العينية: بالنسبة للورم الجلداني الحوفي، يتم إجراء عملية جراحية مع زرع القرنية السطحي. بالنسبة للورم القولوني، يتم علاج المضاعفات (الجلوكوما، إعتام عدسة العين)
إدارة الاعتلال الكلوي
Section titled “إدارة الاعتلال الكلوي”يُلاحظ وجود تشوهات كلوية في حوالي 42% من الحالات، وقد تؤدي إلى تدهور تدريجي في وظائف الكلى. نظرًا لأن التصلب الكبيبي القطعي البؤري الوراثي (FSGS) مقاوم للعلاج المثبط للمناعة، فإن إدارة البيلة البروتينية باستخدام حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين (ARB) مثل فالسارتان 40 ملغ هي الأساس 3).
في حالة الوصول إلى الفشل الكلوي النهائي، يتم النظر في غسيل الكلى أو زرع الكلى. تم الإبلاغ عن نجاح زرع الكلى في 5 حالات، لكن حدث رفض في حالتين منها 1).
Q
ما هي العلاجات المتاحة لمضاعفات الكلى؟
A
نظرًا لأن العلاج المثبط للمناعة غير فعال في اعتلال الكلى الناتج عن تصلب الكبيبات القطعي البؤري الوراثي، يتم إدارة البيلة البروتينية باستخدام حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين (مثل فالسارتان). في حالة الوصول إلى الفشل الكلوي النهائي، يصبح غسيل الكلى أو زرع الكلى خيارًا، ولكن تم الإبلاغ عن رفض الطعم بعد الزرع. لتجنب الفشل الكلوي المبكر (متوسط 23 عامًا)، من المهم إجراء تقييم دوري لوظائف الكلى.
6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية
Section titled “6. الفيزيولوجيا المرضية وآلية الحدوث التفصيلية”SALL1 هو عامل نسخ يُعبر عنه بشكل كبير في الدماغ والكبد والكلى، ويلعب دورًا مهمًا في تطور الكلى والأطراف والأعضاء السمعية من خلال تنظيم PAX8 وGDNF وFOXD11). يقوم بتثبيط النسخ من خلال التفاعل مع مركب NuRD لنزع الأسيتيل3).
التأثير السلبي السائد ونقص الجرعة
Section titled “التأثير السلبي السائد ونقص الجرعة”تسبب طفرات SALL1 المرض من خلال آلية مزدوجة.
التأثير السلبي السائد (DN)
طفرات تجنب NMD: عند تجنب تحلل mRNA المعتمد على الطفرات غير المنطقية (NMD)، يتم إنتاج بروتين مبتور. يتفاعل هذا البروتين مع SALL1 الطبيعي ويمنع وظيفته الطبيعية 1)5).
زيادة مستوى التعبير: في طفرة c.694C>T، يرتفع مستوى التعبير إلى حوالي 320% من المستوى الطبيعي، مما يؤدي إلى تراكم البروتين غير الطبيعي 3).
يظهر النمط الظاهري النموذجي لمتلازمة تاونز-بروكس (TBS).
نقص الجرعة (Haploinsufficiency)
طفرات تحلل NMD والحذف الكبير: عندما يتحلل mRNA الطافر بواسطة NMD، يتم إنتاج 50% فقط من النوع البري 5).
انخفاض مستوى التعبير: في طفرة c.3175C>T، ينخفض مستوى التعبير إلى حوالي 25% من النوع البري 3).
يظهر نمط ظاهري خفيف لـ TBS (الثلاثية النموذجية في 30% فقط).
التسلسل الهرمي للشدة هو كما يلي:
- الفقدان الكامل (كلا الأليلين) → مميت للجنين
- طفرة متماثلة الزيجوت → شديدة
- نقص الجرعة (haploinsufficiency) → خفيفة
- تأثير سلبي مهيمن → متلازمة تي بي إس النمطية5)
الجانب كمرض هدبي
Section titled “الجانب كمرض هدبي”يؤدي طفرة SALL1 إلى تعزيز تحلل LUZP1 عبر تعطيل CCP110/CEP97، مما يسبب خللاً وظيفياً في الأهداب الأولية 1)4). تشارك هذه المسار أيضاً في تنظيم مسار سونيك هيدجهوغ، مما يساهم في مرض الكلى المتعدد الكيسات وفقدان السمع.
اعتلال الخلايا الرجلاء وآفات الكلى
Section titled “اعتلال الخلايا الرجلاء وآفات الكلى”يشارك SALL1 في الحفاظ على السينابتوبودين، وتشكيل ألياف الإجهاد، والقدرة على الهجرة في الخلايا الرجلاء. يؤدي طفرة SALL1 إلى تصلب الكبيبات القطعي البؤري عبر اعتلال الخلايا الرجلاء، ويتطور إلى مرض الكلى المزمن 3).
الارتباط بين النمط الجيني والنمط الظاهري الكلوي
Section titled “الارتباط بين النمط الجيني والنمط الظاهري الكلوي”يوجد ارتباط بين موقع الطفرة وشدة الضرر الكلوي. تؤدي الطفرات في المنطقة aa65–448 (المجموعة أ) إلى الفشل الكلوي في متوسط عمر 23 عامًا، بينما لا تظهر الطفرات في المنطقة aa500–1000 (المجموعة ج/د) أي خلل وظيفي كلوي 1).
آلية حدوث التشوهات العينية
Section titled “آلية حدوث التشوهات العينية”تعكس التشوهات العينية دور SALL1 في تطور النواة الدماغية المتوسطة والأعصاب القحفية. تحدث متلازمة دوان وشلل العصب الوجهي كأمراض خلل التعصيب القحفي الخلقي (CCDDs).
7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)
Section titled “7. أحدث الأبحاث والتوجهات المستقبلية (تقارير المرحلة البحثية)”تحليل وظيفة الخلايا الرجلاء (بودوسيت)
Section titled “تحليل وظيفة الخلايا الرجلاء (بودوسيت)”أبلغ Liang وآخرون (2025) عن تحليل وظيفي لطفرة SALL1 في الخلايا الرجلاء (بودوسيت) لتصلب الكبيبات البؤري القطعي الذي تم تأكيده في طفلين مصابين بمتلازمة تاونز-بروكس. أظهرت طفرة تجنب تحلل mRNA الناتج عن طفرة هراء تراكم البروتين غير الطبيعي وتوطينه غير الطبيعي في النواة والسيتوبلازم، مما يشير إلى آلية مباشرة لخلل وظيفة الخلايا الرجلاء 3).
النهج البيولوجي الهيكلي
Section titled “النهج البيولوجي الهيكلي”أظهر Wang وآخرون (2023) باستخدام توقع الهيكل AlphaFold تحليل التغيرات الهيكلية ثلاثية الأبعاد لبروتين SALL1، وأثبتوا فائدته في التنبؤ بالأهمية المرضية للطفرات 1).
أبلغ تشي وزملاؤه (2024) من خلال الالتحام الجزيئي أن البروتين المبتور يتفاعل مع SALL1 من النوع البري عبر حلزون ألفا في المجال الغني بالجلوتامين، مما يسبب عائقًا فراغيًا2).
علم التخلق والأهداف العلاجية
Section titled “علم التخلق والأهداف العلاجية”يتم دراسة البصمة اللاجينية (نمط مثيلة الحمض النووي) كأداة مساعدة في تشخيص متلازمة تاونز-بروكس5). كما يُقترح أن إعادة تنشيط SALL1 في الخلايا الرجلية قد يكون هدفًا علاجيًا مستقبليًا لحماية الكلى3).
8. المراجع
Section titled “8. المراجع”- Wang Z, Sun Z, Diao Y, et al. Identification of two novel SALL1 mutations in Chinese families with Townes-Brocks syndrome and literature review. Orphanet J Rare Dis. 2023;18(1):250.
- Chi Y, Yao Y, Sun F, et al. A novel SALL1 C757T mutation in a Chinese family causes a rare disease — Townes-Brocks syndrome. Ital J Pediatr. 2024;50(1):121.
- Liang R, Zheng B, Wang C, et al. Functional analysis of heterozygous variants in the SALL1 gene in 2 children with Townes-Brocks syndrome with FSGS. BMC Pediatr. 2025;25(1):99.
- Yang G, Yin Y, Tan Z, et al. Whole-exome sequencing identified a novel heterozygous mutation of SALL1 and a new homozygous mutation of PTPRQ in a Chinese family with Townes-Brocks syndrome and hearing loss. BMC Med Genomics. 2021;14(1):24.
- Innoceta AM, Olivucci G, Parmeggiani G, et al. Chromosomal Microarray Analysis Identifies a Novel SALL1 Deletion, Supporting the Association of Haploinsufficiency with a Mild Phenotype of Townes-Brocks Syndrome. Genes. 2023;14(2):258.