متلازمة الحليمة الكلوية (papillorenal syndrome: PRS) هي مرض وراثي خلقي سائد صبغي جسدي يؤثر على تطور الكلى والعين. تتميز عادة بنقص تنسج الكلى (renal hypoplasia) وخلل تنسج العصب البصري (optic nerve dysplasia).
أسماء أخرى تشمل متلازمة الكلى القولونية (renal coloboma syndrome: RCS)، اضطراب مرتبط بـ PAX2 (PAX2-related disorder)، ومتلازمة القولونية والحالب والكلى.
التاريخ وصفه Rieger لأول مرة في عام 1977، وسماه Weaver وآخرون رسميًا في عام 1988. في عام 1995، حدد Sanyanuusin وآخرون طفرة جين PAX22).
الوبائيات: معدل الانتشار الدقيق غير معروف، حيث تم تسجيل 268 شخصًا في قاعدة بيانات PAX2 لمشروع Human Variome، ولم يتم الإبلاغ إلا عن أقل من 200 حالة في الأدبيات 2). يُقدر أن حوالي 10% من الأطفال الذين يعانون من نقص تنسج الكلى أحادي أو ثنائي الجانب لديهم طفرات نقطية في جين PAX2 1). لم يتم الإبلاغ عن أي تحيز عرقي أو إثني.
معدل الانتشار الدقيق غير معروف، مع تسجيل 268 شخصًا في قاعدة بيانات PAX2 وأقل من 200 حالة مبلغ عنها في الأدبيات. نظرًا لأن حوالي 10% من الأطفال الذين يعانون من نقص تنسج الكلى لديهم طفرات PAX2، غالبًا ما يتم اكتشافها أثناء الفحص التفصيلي لأمراض الكلى.
النتائج العينية
خلل تنسج القرص البصري: أكثر النتائج العينية شيوعًا. يتميز بانخفاض مركزي، وظهور أوعية شبكية متعرجة من المحيط، وترقق الشبكية المحيطية.
ورم القولون العصبي البصري: انخفاض عميق في القرص البصري. قد يشبه متلازمة زهرة الصباح.
أخرى: صغر العين، ورم قولوني شبكي، شذوذ البقعة، حفرة العصب البصري، كيسة العصب البصري. لا يرتبط الورم القولوني للقزحية بهذه المتلازمة.
النتائج الكلوية
نقص تنسج الكلى: أكثر الأعراض الكلوية شيوعًا. عادة ما يكون ثنائي الجانب ويوجد في 65% من المصابين.
التغيرات النسيجية: عدد كبيبات أقل من الطبيعي، تضخم كبيبي، تصلب كبيبي، أكياس متعددة.
الداء الكلوي في المرحلة النهائية (ESRD): متوسط عمر التشخيص 19.5 سنة. تم الإبلاغ أيضًا عن تصلب الكبيبات القطعي البؤري (FSGS) الذي يظهر في البالغين2).
النتائج خارج العين والكلية (نادرة): تم الإبلاغ عن فقدان السمع الحسي العصبي عالي التردد (7%)، تشوهات الجهاز العصبي المركزي (بما في ذلك تشوه خياري I)، تأخر النمو، التوحد، قصر القامة، وارتخاء الأربطة المفصلية1).
تصوير OCT والتصوير الإشعاعي: قد يُظهر التصوير المقطعي التوافقي البصري (OCT) وجود سوائل داخل الشبكية أو غشاء فوق الشبكية 2). يمكن للموجات فوق الصوتية تأكيد وجود عيب (فتق زجاجي) في الجزء الخلفي من العين عند مستوى القرص البصري 1).
تتفاوت حدة البصر بشكل كبير بين الأفراد، من حدة بصر طبيعية إلى إدراك الضوء فقط. في حالات نقص تنسج القرص البصري الخفيف، قد تبقى حدة البصر طبيعية، لكن 75% من المرضى يعانون من ضعف بصري. في الحالات الشديدة، قد يصل الضعف البصري إلى درجة عالية.
جين PAX2: يقع على الكروموسوم 10q24، ويُوجد طفرة فيه لدى حوالي 50% من المرضى. وهو عضو في عائلة عوامل النسخ ذات الصندوق المزدوج، ويُرمز لبروتين عامل نسخ ضروري للتطور الجنيني للعين والكلى والأذن والدماغ والحبل الشوكي1).
آلية الطفرة: ينتج المرض عن نقص الجرعة (haploinsufficiency) أو إنتاج بروتين غير طبيعي بسبب طفرة مغلوطة. ويُعتبر النمط المتماثل قاتلاً في الفترة المحيطة بالولادة. من أنواع الطفرات المبلغ عنها: طفرات انزياح الإطار (مثل c.76dupG, p.Val26Glyfs*28) وحذف صغير في الإكسون 42, 4).
نمط الوراثة: وراثة جسمية سائدة، لكن حوالي 65% من الحالات لا يوجد تاريخ عائلي، مما يشير إلى طفرات جديدة (de novo) أو فسيفساء الخلايا الجرثومية لدى الوالدين. يمكن أن يحدث PRS حتى بدون طفرة PAX2 (احتمال مرض متعدد الجينات).
عوامل الخطر الأخرى:
فيما يلي التفريق بين الأمراض الرئيسية.
متلازمة تشارج
الجين: طفرة جين CHD7
الاختلافات المميزة: مزيج من الورم القولوني، تشوه القلب، رتق الخياشيم، تأخر النمو، نقص تنسج الأعضاء التناسلية، وتشوه الأذن. تشوهات القحف الوجهية والاضطرابات المعرفية هي نقاط تفريق عن متلازمة برادر-ويلي 1).
متلازمة جوبير
الاختلافات الرئيسية: يصاحبها ورم قولوني وخلل تنسج كلوي، ولكن تظهر اضطرابات النمو، نقص تنسج المخيخ، وخلل وظيفي في المخيخ. لا توجد هذه النتائج في متلازمة برادر-ويلي 1).
أمراض تفريقية أخرى:
لا يمكن النفي. يتم اكتشاف طفرات PAX2 في حوالي 50% فقط من المرضى، وقد تفوت تحليلات الميكروأري SNP أو تحليل الإكسوم الحذف الصغير. قد يكون الفحص الإضافي بتسلسل الجينوم الكامل مفيدًا في بعض الحالات، ولا ينبغي استبعاد التشخيص إذا كانت النتائج السريرية نموذجية حتى لو كانت الاختبارات الجينية سلبية4).
لا يوجد حاليًا دواء مخصص أو علاج جيني لـ PRS. يركز العلاج على الوقاية من المضاعفات وإدارتها.
يمكن إبطاء تقدم الفشل الكلوي المزمن عن طريق التحكم في ضغط الدم، وعلاج الارتجاع المثاني الحالبي، وتجنب الأدوية السامة للكلى. عند الوصول إلى المرحلة النهائية من مرض الكلى، يتم اختيار غسيل الكلى أو زرع الكلى. المراقبة المنتظمة لوظائف الكلى ضرورية.
PAX2 هو عضو في عائلة عوامل النسخ ذات الصندوق المقترن الموجود على الكروموسوم 10q24، وهو أحد أهم الجينات في تطور الجهاز البولي والعين لدى البشر 1). داخل الرحم، ينظم التعبير الجيني للتطور المبكر للعين والكلى والأذن والدماغ والحبل الشوكي، وبعد الولادة يشارك في استجابة الإجهاد الخلوي، وإشارات موت الخلايا المبرمج، وتطور الأوعية الدموية. يعمل عن طريق تكوين معقدات متعددة البروتينات مع بروتينات نووية أخرى، وتؤدي الطفرات إلى عدم القدرة على هذا التفاعل.
PAX2 هو الجين الذي يحدد الجانب البطني للعين، ويشارك في إغلاق الشق الجنيني.
التمايز والتكاثر الطبيعي للنسيج اللحمي الكلوي يعتمدان على PAX2، ويتم التعبير عن PAX2 بشكل مكثف في النبيبات الكلوية والبرعم الحالبي 2). ينظم PAX2 بشكل إيجابي التعبير عن جين WT1 (الجين الكابت لورم ويلمز)، ويشارك في التحول الظهاري اللحمي أثناء التطور الكلوي 3). يؤدي خلل التعبير عن PAX2 إلى نقص تنسج وخلل تنسج الكلى والحالب (بما في ذلك التغيرات الكيسية).
يُظهر تعبير PAX2 أثناء التطور الجنيني تدرجًا ديناميكيًا: تعبير في جميع أنحاء الحويصلة البصرية → تموضع في الكأس البصري البطني وساق العين → تموضع في حافة الشق الجنيني → تثبيط كامل بعد الولادة 2).
ينشأ خلل تنسج القرص البصري من تكوين الأوعية الدموية غير الطبيعي ونقص تنسج المشيمية الشبكية. يُعتقد أن آليته تختلف عن الورم القولوني الحقيقي (عدم انغلاق الشق الجنيني) 2). عندما يتم حفر القرص البصري حتى المحيط، يمكن أن يتدفق السائل النخاعي عبر نسيج الدبق الحدودي المدمر، مما قد يسبب انفصال الشبكية المصلي.
يُعبر PAX2 في جميع أنحاء الجهاز العصبي المركزي، وينشط أو يثبط العديد من الجينات في الشبكات النسخية 4). في النماذج الفأرية، يُظهر إسكات PAX2 غير المتجانس تغيرات سلوكية، وانخفاض الخلايا الدبقية الصغيرة، وضعف التعلم والذاكرة. وقد أُبلغ عن ارتباطه باضطرابات النمو العصبي (التوحد، تأخر النمو، الإعاقة الذهنية الخفيفة) في دراسات أترابية في اليابان والصين 4).
أبلغ ويلز وآخرون (2025) عن أنماط ظاهرية إضافية لمرض مرتبط بـ PAX2 تتجاوز الأعراض الكلوية والعينية التقليدية، مثل الرنح الحاد، والتراجع التوحدي (التراجع السريع في الكلام والمهارات الاجتماعية في مرحلة الطفولة المبكرة)، والفتق الإربي، والضمور الدهني 4). تم تحديد حذف صغير لم يُكشف عنه بواسطة المصفوفات الدقيقة للـ SNP أو تحليل الإكسوم لأول مرة باستخدام التحليل الجينومي الكامل (باستخدام مرشح النفاذية غير الكاملة)، مما أظهر الحاجة إلى توثيق منهجي للنمط الظاهري الأوسع للأمراض المرتبطة بـ PAX2.
أفاد Nguyen وآخرون (2021) أن قلة السائل السلوي التي تتحسن تلقائيًا هي علامة مبكرة بالموجات فوق الصوتية لمتلازمة الكلية القولونية3). هذه حالة توضح أهمية المراقبة العائلية عبر جيلين والتشخيص قبل الولادة، وكان التشخيص الجيني قبل الولادة باستخدام لوحة تسلسل الجيل التالي لـ CAKUT مفيدًا.
تم اكتشاف طفرات PAX2 في 6.5% (38 من 457) من مرضى CAKUT اليابانيين، ويجري حاليًا توضيح التنوع السريري والجيني لطفرات PAX21). لم يتم تطوير علاج جيني مخصص لـ PRS حتى الآن.
Shanmuga Jayanthan S, Senthilkumar S, et al. Renal Coloboma Syndrome—An Autosomal Dominant Genetic Disorder. Indian J Radiol Imaging. 2023;33(1):55-58.
Ng B, De Silva SR, Bindra MS. Papillorenal syndrome: a systemic diagnosis not to be missed on fundoscopy. BMJ Case Rep. 2021;14(7):e243476.
Nguyen A, Nguyen AV, Lipa KL, et al. Resolving severe oligohydramnios as an early prenatal presentation of renal coloboma syndrome. Clin Case Rep. 2021;9(9):e04740.
Wells PA, Basu AP, Yates LM. ‘No causative variants found’: an unusual presentation of PAX2-related disorder. BMJ Case Rep. 2025;18(1):e262455.
