سندرم پاپیلورنال (PRS) یک بیماری مادرزادی اتوزومال غالب است که بر رشد کلیه و چشم تأثیر میگذارد. به طور معمول با هیپوپلازی کلیه و دیسپلازی عصب بینایی مشخص میشود.
نامهای دیگر شامل سندرم کولوبوم کلیوی (RCS)، اختلال مرتبط با PAX2 (PAX2-related disorder)، و سندرم کولوبوم-حالب-کلیه میباشد.
تاریخچه اولین بار در سال ۱۹۷۷ توسط ریگر توصیف شد و در سال ۱۹۸۸ توسط ویور و همکاران نامگذاری رسمی شد. در سال ۱۹۹۵، سانیانوسین و همکاران جهش ژن PAX2 را شناسایی کردند2).
اپیدمیولوژی: شیوع دقیق ناشناخته است؛ 268 نفر در پایگاه داده PAX2 پروژه Human Variome ثبت شدهاند و کمتر از 200 مورد در مقالات گزارش شده است2). حدود 10٪ از کودکان مبتلا به هیپوپلازی کلیوی یکطرفه یا دوطرفه دارای جهش نقطهای در ژن PAX2 هستند1). هیچ گرایش نژادی یا قومی گزارش نشده است.
شیوع دقیق ناشناخته است و 268 نفر در پایگاه داده PAX2 ثبت شدهاند و کمتر از 200 مورد در مقالات گزارش شده است. از آنجایی که حدود 10% از کودکان مبتلا به نارسایی کلیوی دارای جهش PAX2 هستند، اغلب در بررسیهای بیماری کلیوی کشف میشود.
یافتههای چشمی
دیسپلازی سر عصب بینایی: شایعترین یافته چشمی. مشخصههای آن شامل فرورفتگی مرکزی، ظهور عروق شبکیهای مارپیچ از ناحیه محیطی، و نازک شدن شبکیه محیطی است.
کولوبوم عصب بینایی: فرورفتگی عمیق در دیسک بینایی. ممکن است شبیه سندرم گل صبحگاهی باشد.
سایر موارد: میکروفتالمی، کولوبومای شبکیه، ناهنجاری ماکولا، حفره عصب بینایی، کیست عصب بینایی. توجه داشته باشید که کولوبومای عنبیه با این سندرم مرتبط نیست.
یافتههای کلیوی
دیسپلازی کلیه: شایعترین علامت کلیوی. معمولاً دوطرفه و در ۶۵٪ افراد مبتلا دیده میشود.
تغییرات بافتشناسی: تعداد گلومرولهای کمتر از حد طبیعی، بزرگ شدن گلومرولها، اسکلروز گلومرولی و کیستهای متعدد.
نارسایی مزمن کلیه (ESRD): میانگین سن تشخیص ۱۹.۵ سال. گلومرولواسکلروز سگمنتال کانونی (FSGS) با شروع در بزرگسالی نیز گزارش شده است2).
یافتههای خارج چشمی و خارج کلیوی (نادر): کاهش شنوایی حسی-عصبی با فرکانس بالا (۷٪)، ناهنجاریهای سیستم عصبی مرکزی (از جمله ناهنجاری کیاری نوع ۱)، تأخیر رشد، اوتیسم، کوتاهی قد و شلی رباطهای مفصلی گزارش شده است1).
یافتههای OCT و تصویربرداری: در OCT ممکن است تجمع مایع داخل شبکیه یا همراهی با اپیرتینال ممبران (غشای اپیرتینال) مشاهده شود2). در سونوگرافی، نقص در سطح دیسک بینایی در پشت چشم (فتق زجاجیه) قابل تشخیص است1).
از دید طبیعی تا فقط درک نور، تنوع فردی زیادی وجود دارد. در دیسپلازی خفیف سر عصب بینایی، ممکن است دید طبیعی حفظ شود، اما ۷۵٪ بیماران نوعی اختلال بینایی را گزارش میکنند. در موارد شدید، ممکن است به اختلال شدید بینایی منجر شود.
ژن PAX2: در موقعیت 10q24 کروموزوم قرار دارد و در حدود 50٪ از بیماران جهش در آن مشاهده میشود. این ژن عضوی از خانواده فاکتورهای رونویسی paired-box است و پروتئین فاکتور رونویسی ضروری برای رشد جنینی چشم، کلیه، گوش، مغز و نخاع را کد میکند1).
مکانیسم جهش: نارسایی هاپلوئیدی (haploinsufficiency) یا تولید پروتئین غیرطبیعی ناشی از جهشهای میسسنس (missense) عامل بیماریزایی است. نوع هموزیگوت کشنده در دوره پریناتال در نظر گرفته میشود. انواع جهشهای گزارششده شامل جهشهای تغییر چارچوب (مانند c.76dupG, p.Val26Glyfs*28) و حذف کوچک اگزون ۴ است2, 4).
الگوی وراثت: وراثت اتوزومال غالب است، اما حدود 65% موارد سابقه خانوادگی ندارند که نشاندهنده جهش جدید (de novo) یا موزائیسم سلولهای زایای والدین است. حتی در صورت عدم وجود جهش PAX2، ممکن است PRS رخ دهد (احتمال بیماری چندژنی).
سایر عوامل خطر:
تشخیص افتراقی با بیماریهای اصلی در زیر ارائه شده است.
سندرم CHARGE
ژن: جهش در ژن CHD7
تفاوتهای مشخصه: ترکیبی از کولوبوما، ناهنجاری قلبی، آترزی choanal، تأخیر رشد، هیپوپلازی تناسلی و ناهنجاری گوش. ناهنجاریهای جمجمهصورتی و اختلال شناختی از نقاط افتراقی با PRS هستند1).
سندرم ژوبرت
تفاوتهای اصلی: همراه با کولوبوما و دیسپلازی کلیوی است، اما ناتوانی رشدی، هیپوپلازی مخچه و اختلال عملکرد مخچه دیده میشود. در PRS این یافتهها وجود ندارند1).
سایر بیماریهای افتراقی:
نمیتوان آن را رد کرد. جهش PAX2 تنها در حدود 50% از بیماران یافت میشود و ریزحذفها ممکن است توسط ریزآرایه SNP یا توالییابی اگزوم نادیده گرفته شوند. آزمایش تکمیلی با توالییابی کل ژنوم در برخی موارد مفید است و اگر یافتههای بالینی معمولی باشند، حتی در صورت منفی بودن آزمایش ژنتیکی نباید تشخیص را رد کرد4).
در حال حاضر هیچ دارو یا ژن درمانی خاصی برای PRS وجود ندارد. درمان بر پیشگیری و مدیریت عوارض متمرکز است.
کنترل فشار خون، درمان رفلاکس وزیکواورترال و اجتناب از داروهای نفروتوکسیک میتواند پیشرفت نارسایی مزمن کلیه را به تأخیر بیندازد. در صورت رسیدن به مرحله نهایی بیماری کلیوی (ESRD)، دیالیز یا پیوند کلیه انتخاب میشود. پایش منظم عملکرد کلیه ضروری است.
PAX2 عضوی از خانواده فاکتورهای رونویسی جعبه جفتی است که در کروموزوم 10q24 قرار دارد و یکی از مهمترین ژنها در تکامل دستگاه ادراری و چشم انسان است 1). در داخل رحم، بیان ژن را برای رشد اولیه چشم، کلیه، گوش، مغز و نخاع تنظیم میکند و پس از تولد نیز در پاسخ به استرس سلولی، انتقال سیگنال آپوپتوز و رشد عروق نقش دارد. با سایر پروتئینهای هستهای کمپلکسهای چندپروتئینی تشکیل میدهد و جهش باعث ناتوانی در این برهمکنش میشود.
PAX2 ژنی است که سمت شکمی چشم را تعیین میکند و در بسته شدن شکاف جنینی نقش دارد.
تمایز و تکثیر طبیعی مزانشیم کلیه به PAX2 وابسته است و PAX2 به طور متمرکز در لوله کلیوی و جوانه حالب بیان میشود2). PAX2 بیان ژن WT1 (ژن سرکوبگر تومور ویلمز) را به طور مثبت تنظیم میکند و در تبدیل مزانشیم به اپیتلیوم در تکامل کلیه نقش دارد3). اختلال در بیان PAX2 منجر به هیپوپلازی و دیسپلازی (شامل تغییرات کیستیک) کلیه و حالب میشود.
بیان PAX2 در طول جنینزایی یک گرادیان پویا را نشان میدهد: بیان در سراسر وزیکول بینایی → محدود شدن به فنجان بینایی شکمی و ساقه بینایی → محدود شدن به لبه بسته شدن شکاف جنینی → سرکوب کامل پس از تولد 2).
دیسپلازی سر عصب بینایی ناشی از رگزایی غیرطبیعی و هیپوپلازی شبکیه و مشیمیه است. تصور میشود که مکانیسم آن با کولوبومای واقعی (عدم بسته شدن شکاف جنینی) متفاوت باشد2). هنگامی که سر عصب بینایی تا اطراف حفاری میشود، مایع مغزینخاعی از بافت مرزی گلیال تخریبشده وارد شده و میتواند باعث جداشدگی سروزی شبکیه شود.
PAX2 در سراسر سیستم عصبی مرکزی بیان میشود و در شبکه رونویسی، ژنهای متعددی را فعال یا مهار میکند4). در مدلهای موشی، حذف هتروزیگوت PAX2 باعث تغییرات رفتاری، کاهش میکروگلیا و اختلال در حافظه و یادگیری میشود. ارتباط با اختلالات رشد عصبی (اوتیسم، تأخیر رشد، ناتوانی ذهنی خفیف) در مطالعات کوهورت در ژاپن و چین گزارش شده است4).
ولز و همکاران (2025) فنوتیپهایی فراتر از علائم کلیوی و چشمی سنتی را در بیماریهای مرتبط با PAX2 گزارش کردند، از جمله آتاکسی حاد، پسرفت اوتیسم (پسرفت سریع گفتار و مهارتهای اجتماعی در اوایل کودکی)، فتق اینگوینال و لیپوآتروفی 4). این مورد یک حذف کوچک بود که با ریزآرایه SNP یا توالییابی اگزوم قابل تشخیص نبود و برای اولین بار با توالییابی کامل ژنوم (با استفاده از فیلتر نفوذ ناقص) شناسایی شد، که نیاز به مستندسازی سیستماتیک فنوتیپ گستردهتر بیماریهای مرتبط با PAX2 را نشان میدهد.
Nguyen و همکاران (2021) گزارش کردند که الیگوهیدرآمنیوس خودبهخود بهبودیافته یک یافته اولیه سونوگرافی در سندرم کولوبوم کلیوی است3). این مورد اهمیت پایش خانوادگی دو نسلی و تشخیص پیش از تولد را نشان میدهد و تشخیص ژنتیکی پیش از تولد با استفاده از پانل توالییابی نسل بعدی CAKUT مفید بوده است.
در میان 457 بیمار CAKUT در ژاپن، جهش PAX2 در 6.5% (38 نفر) شناسایی شده است و بررسی تنوع بالینی و ژنتیکی جهش PAX2 در حال انجام است1). در حال حاضر، درمان ژنی اختصاصی برای PRS توسعه نیافته است.
Shanmuga Jayanthan S, Senthilkumar S, et al. Renal Coloboma Syndrome—An Autosomal Dominant Genetic Disorder. Indian J Radiol Imaging. 2023;33(1):55-58.
Ng B, De Silva SR, Bindra MS. Papillorenal syndrome: a systemic diagnosis not to be missed on fundoscopy. BMJ Case Rep. 2021;14(7):e243476.
Nguyen A, Nguyen AV, Lipa KL, et al. Resolving severe oligohydramnios as an early prenatal presentation of renal coloboma syndrome. Clin Case Rep. 2021;9(9):e04740.
Wells PA, Basu AP, Yates LM. ‘No causative variants found’: an unusual presentation of PAX2-related disorder. BMJ Case Rep. 2025;18(1):e262455.
