Das Papillorenal-Syndrom (PRS) ist eine angeborene autosomal-dominante Erbkrankheit, die die Entwicklung von Nieren und Augen beeinträchtigt. Typischerweise ist es durch Nierenhypoplasie und Optikusdysplasie gekennzeichnet.
Andere Bezeichnungen : renales Kolobomsyndrom (renal coloboma syndrome: RCS), PAX2-bedingte Störung (PAX2-related disorder), Kolobom-Ureter-Nieren-Syndrom.
Geschichte : 1977 erstmals von Rieger beschrieben, 1988 von Weaver et al. offiziell benannt. 1995 identifizierten Sanyanuusin et al. eine PAX2-Genmutation2).
Epidemiologie: Die genaue Prävalenz ist unbekannt; 268 Personen sind in der PAX2-Datenbank des Human Variome Project registriert, und in der Literatur werden weniger als 200 Fälle berichtet2). Es wird geschätzt, dass etwa 10 % der Kinder mit einseitiger oder beidseitiger Nierenhypoplasie eine Punktmutation im PAX2-Gen aufweisen1). Es wurde keine Bevorzugung nach Rasse oder Ethnie berichtet.
Die genaue Prävalenz ist unbekannt; 268 Personen sind in der PAX2-Datenbank registriert, und in der Literatur werden weniger als 200 Fälle berichtet. Etwa 10 % der Kinder mit Nierenhypoplasie weisen eine PAX2-Mutation auf, sodass es häufig bei der Abklärung von Nierenerkrankungen entdeckt wird.
Augenbefunde
Optikusdysplasie: der häufigste Augenbefund. Gekennzeichnet durch eine zentrale Exkavation, geschlängelte Netzhautgefäße, die aus der Peripherie kommen, und periphere Netzhautverdünnung.
Optikuskolobom: tiefe Exkavation der Papille. Kann dem Morning-Glory-Syndrom ähneln.
Sonstiges : Mikrophthalmie, Netzhautkolobom, Makulaanomalie, Optikusgrube, Optikuszyste. Das Iriskolobom ist nicht mit diesem Syndrom assoziiert.
Nierenbefunde
Nierendysplasie : das häufigste renale Symptom. Meist beidseitig, bei 65 % der Betroffenen.
Histologische Veränderungen : verminderte Anzahl von Glomeruli, glomeruläre Hypertrophie, Glomerulosklerose, multiple Zysten.
Terminale Niereninsuffizienz (ESRD) : mittleres Diagnosealter 19,5 Jahre. Auch eine adulte fokal-segmentale Glomerulosklerose (FSGS) wurde berichtet2).
Extraokuläre und extrarenale Befunde (selten) : hochfrequente sensorineurale Hörverlust (7 %), ZNS-Fehlbildungen (einschließlich Chiari-I-Malformation), Entwicklungsverzögerung, Autismus, Kleinwuchs, Gelenkligamentlaxität wurden berichtet1).
OCT- und Bildgebungsbefunde : In der OCT können intraretinale Flüssigkeitsansammlungen oder eine begleitende epiretinale Membran festgestellt werden2). Im Ultraschall lässt sich ein Defekt auf Höhe der Papille im hinteren Augenabschnitt (Glaskörperhernie) nachweisen1).
Die Ausprägung variiert stark von Person zu Person, von normalem Sehvermögen bis hin zu reiner Lichtwahrnehmung. Bei leichter Papillendysplasie kann das normale Sehvermögen erhalten bleiben, aber 75 % der Patienten berichten über eine gewisse Sehbeeinträchtigung. In schweren Fällen kann es zu einer hochgradigen Sehbehinderung kommen.
PAX2-Gen : auf Chromosom 10q24 lokalisiert, bei etwa 50 % der Patienten nachweisbare Mutation. Es kodiert für einen Transkriptionsfaktor der Paired-Box-Familie, der für die Embryonalentwicklung von Augen, Nieren, Ohren, Gehirn und Rückenmark unerlässlich ist1).
Mutationsmechanismus : Haploinsuffizienz oder Fehlfunktion des Proteins durch Missense-Mutationen sind ursächlich. Homozygote Form gilt als perinatal letal. Zu den Mutationstypen gehören Frameshift-Mutationen (z. B. c.76dupG, p.Val26Glyfs*28) und Mikrodeletionen von Exon 42, 4).
Vererbungsmuster : autosomal-dominant, aber etwa 65 % haben keine Familienanamnese, was auf De-novo-Mutationen oder Keimbahnmosaik der Eltern hindeutet. Auch ohne PAX2-Mutation kann PRS auftreten (mögliche polygene Erkrankung).
Weitere Risikofaktoren :
Die Differenzialdiagnose zu den wichtigsten Erkrankungen wird im Folgenden dargestellt.
CHARGE-Syndrom
Gen : CHD7-Genmutation
Charakteristische Unterschiede : Kombination von Kolobom, Herzfehler, Choanalatresie, Entwicklungsverzögerung, Genitalhypoplasie und Ohranomalien. Kraniofaziale Fehlbildungen und kognitive Auffälligkeiten sind Unterscheidungsmerkmale zum PRS1).
Joubert-Syndrom
Hauptunterschiede : Assoziation mit Kolobom und Nierendysplasie, jedoch treten Entwicklungsstörungen, Kleinhirnhypoplasie und Kleinhirnfunktionsstörungen auf. Diese Befunde fehlen beim PRS1).
Weitere Differenzialdiagnosen:
Dies kann nicht ausgeschlossen werden. PAX2-Mutationen werden nur bei etwa 50 % der Patienten nachgewiesen, und SNP-Microarrays oder Exom-Analysen können Mikrodeletionen übersehen. Eine zusätzliche Untersuchung mittels Ganzgenomanalyse kann nützlich sein, und bei typischen klinischen Befunden sollte die Diagnose auch bei negativem Gentest nicht ausgeschlossen werden 4).
Derzeit gibt es keine spezifischen Medikamente oder Gentherapien für PRS. Die Behandlung konzentriert sich auf die Prävention und das Management von Komplikationen.
Blutdruckkontrolle, Behandlung des vesikoureteralen Refluxes und Vermeidung nephrotoxischer Medikamente können das Fortschreiten der chronischen Niereninsuffizienz verlangsamen. Bei ESRD werden Dialyse oder Nierentransplantation gewählt. Regelmäßiges Nierenfunktionsmonitoring ist unerlässlich.
PAX2 ist ein Mitglied der Paired-Box-Transkriptionsfaktorfamilie auf Chromosom 10q24 und eines der wichtigsten Gene für die Entwicklung des menschlichen Harnsystems und Auges 1). In utero reguliert es die Genexpression für die frühe Entwicklung von Auge, Niere, Ohr, Gehirn und Rückenmark und ist nach der Geburt an der zellulären Stressantwort, Apoptose-Signalgebung und Gefäßentwicklung beteiligt. Es funktioniert durch Bildung von Multiproteinkomplexen mit anderen Kernproteinen; Mutationen machen diese Interaktion unmöglich.
PAX2 ist ein Gen, das die ventrale Seite des Augapfels bestimmt und am Verschluss der embryonalen Spalte beteiligt ist.
Die normale renale mesenchymale Differenzierung und Proliferation ist PAX2-abhängig, und PAX2 wird konzentriert im Nierentubulus und in der Ureterknospe exprimiert 2). PAX2 reguliert die Expression des WT1-Gens (Wilms-Tumor-Suppressor-Gen) positiv und ist an der mesenchymalen-epithelialen Transition während der Nierenentwicklung beteiligt 3). Eine Störung der PAX2-Expression führt zu Hypoplasie und Dysplasie (einschließlich zystischer Veränderungen) von Niere und Harnleiter.
Die PAX2-Expression während der Embryonalentwicklung zeigt einen dynamischen Gradienten: Expression in der gesamten Augenblase → Einschränkung auf den ventralen Augenbecher und den Augenstiel → Einschränkung auf den Verschlussrand der embryonalen Spalte → vollständige Unterdrückung nach der Geburt2).
Die Optikusdysplasie entsteht durch abnorme Angiogenese und chorioretinale Hypoplasie. Es wird angenommen, dass sie einen anderen Mechanismus als ein echtes Kolobom (unvollständiger Verschluss der embryonalen Spalte) aufweist2). Wenn die Papille bis zur Peripherie ausgehöhlt wird, kann Liquor cerebrospinalis durch das zerstörte gliöse Grenzgewebe eindringen und eine seröse Netzhautablösung verursachen.
PAX2 wird im gesamten zentralen Nervensystem exprimiert und aktiviert oder unterdrückt zahlreiche Gene in Transkriptionsnetzwerken 4). In Mausmodellen führt ein heterozygoter PAX2-Knockout zu Verhaltensänderungen, verminderter Mikroglia und Lern- und Gedächtnisstörungen. Kohortenstudien in Japan und China berichten über einen Zusammenhang mit neurologischen Entwicklungsstörungen (Autismus, Entwicklungsverzögerung, leichte geistige Behinderung) 4).
Wells et al. (2025) berichteten über Phänotypen jenseits der klassischen Nieren- und Augensymptome bei PAX2-assoziierten Erkrankungen, darunter akute Ataxie, autistische Regression (schnelle Regression von Sprache und sozialen Fähigkeiten im Kleinkindalter), Leistenhernie und Lipoatrophie 4). Es handelt sich um einen Fall, bei dem eine Mikrodeletion, die durch SNP-Microarray oder Exomsequenzierung nicht nachweisbar war, erstmals durch Ganzgenomsequenzierung (mit unvollständigem Penetranzfilter) identifiziert wurde, was die Notwendigkeit einer systematischen Dokumentation des breiteren phänotypischen Spektrums von PAX2-assoziierten Erkrankungen unterstreicht.
Nguyen et al. (2021) berichteten, dass ein spontan rückläufiges Oligohydramnion ein frühes Ultraschallzeichen des renalen Kolobomsyndroms sei 3). Dieser Fall zeigt die Bedeutung des familiären Monitorings über zwei Generationen und der Pränataldiagnostik; die pränatale genetische Diagnostik mittels CAKUT-Next-Generation-Sequencing-Panel war nützlich.
Bei 6,5 % (38/457) der japanischen CAKUT-Patienten wurden PAX2-Mutationen nachgewiesen, und die Aufklärung der klinischen und genetischen Vielfalt der PAX2-Mutationen ist im Gange 1). Derzeit ist keine auf PRS spezialisierte Gentherapie entwickelt.
Shanmuga Jayanthan S, Senthilkumar S, et al. Renal Coloboma Syndrome—An Autosomal Dominant Genetic Disorder. Indian J Radiol Imaging. 2023;33(1):55-58.
Ng B, De Silva SR, Bindra MS. Papillorenal syndrome: a systemic diagnosis not to be missed on fundoscopy. BMJ Case Rep. 2021;14(7):e243476.
Nguyen A, Nguyen AV, Lipa KL, et al. Resolving severe oligohydramnios as an early prenatal presentation of renal coloboma syndrome. Clin Case Rep. 2021;9(9):e04740.
Wells PA, Basu AP, Yates LM. ‘No causative variants found’: an unusual presentation of PAX2-related disorder. BMJ Case Rep. 2025;18(1):e262455.
