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神经眼科

乳头肾综合征（肾缺损综合征）

一目了然的要点

Section titled “一目了然的要点”

1. 什么是乳头肾综合征？

Section titled “1. 什么是乳头肾综合征？”

乳头肾综合征（papillorenal syndrome, PRS）是一种影响肾脏和眼睛发育的先天性常染色体显性遗传病。典型特征为肾发育不全和视神经发育不良。

别名包括肾缺损综合征（renal coloboma syndrome, RCS）、PAX2相关疾病、缺损-输尿管-肾综合征。

历史：1977年由Rieger首次描述，1988年由Weaver等人正式命名。1995年Sanyanusin等人发现了PAX2基因突变2)。

流行病学：确切患病率未知，人类变异组计划PAX2数据库登记了268人，文献报道不足200例2)。估计约10%的单侧或双侧肾发育不全儿童存在PAX2基因点突变1)。未见种族或民族差异报道。

Q 乳头肾综合征有多罕见？
A

确切患病率未知，PAX2数据库登记268人，文献报道不足200例。由于约10%的肾发育不全儿童存在PAX2突变，常在肾脏疾病详细检查中发现。

2. 主要症状与临床所见

Section titled “2. 主要症状与临床所见”

自觉症状

Section titled “自觉症状”
  • 肾脏症状：肾功能障碍常为首发表现。可表现为复发性肾结石、肾盂肾炎、电解质异常或体液潴留。
  • 眼部症状：从正常视力到严重视力障碍不等。75%的个体报告有某种视力障碍。轻微结构变化可能无症状。
  • 产前表现：可能出现羊水过少。有时可自然缓解3)。

临床所见

Section titled “临床所见”

眼部所见

视盘发育不良：最常见的眼部所见。特征为中心凹陷、周边部迂曲的视网膜血管出现、周边视网膜变薄。

视神经缺损：视盘深凹陷。可能类似牵牛花综合征。

其他：小眼球、视网膜缺损、黄斑异常、视神经凹陷、视神经囊肿。虹膜缺损与此综合征无关。

肾脏表现

肾发育不全：最常见的肾脏症状。通常为双侧，见于65%的患者。

组织学改变：肾小球数量少于正常、肾小球肥大、肾小球硬化、多发性囊肿。

终末期肾病（ESRD）：平均诊断年龄19.5岁。也有成人发病的局灶节段性肾小球硬化（FSGS）的报道2)。

眼外及肾外表现（罕见）：高频感音神经性耳聋（7%）、中枢神经系统畸形（包括Chiari I畸形）、发育迟缓、自闭症、身材矮小、关节韧带松弛已有报道1)。

OCT/影像学表现：OCT可显示视网膜内积液或黄斑前膜2)。超声可在眼球后部视神经乳头水平发现缺损（玻璃体疝）1)。

Q 视力会受到多大影响？
A

视力从正常到仅存光感，个体差异很大。轻度视神经乳头发育不良可能维持正常视力，但75%的患者报告有某种程度的视力障碍。严重病例可导致重度视力损害。

3. 病因与风险因素

Section titled “3. 病因与风险因素”

PAX2基因：位于染色体10q24，约50%的患者存在突变。编码配对盒转录因子家族的一员，该转录因子蛋白对眼、肾、耳、脑和脊髓的胚胎发育至关重要1)。

突变机制：单倍体不足或错义突变导致的异常蛋白产生是致病原因。纯合突变被认为是围产期致死性的。已报道的突变类型包括移码突变（例如c.76dupG, p.Val26Glyfs*28）和外显子4的微小缺失2, 4)。

遗传方式：常染色体显性遗传，但约65%的患者无家族史，提示为新发突变或父母生殖细胞嵌合体所致。即使没有PAX2突变也可能出现PRS（可能为多基因疾病）。

其他风险因素：

  • 妊娠期间接触致畸物质（尤其是胚胎期：受精后3-8周）
  • 高血压、高胆固醇血症、高血糖（通过促进血管重塑增加并发症风险）

4. 诊断与检查方法

Section titled “4. 诊断与检查方法”

基因检测

Section titled “基因检测”
  • 分子遗传学测序：鉴定PAX2基因的杂合突变。约50%的患者可检出。
  • CAKUT二代测序面板：在肾尿路畸形检查过程中检出3)。
  • 全基因组分析：SNP微阵列和外显子组分析可能遗漏微小缺失（内含子深部的断裂点）。已有使用全基因组分析（不完全外显率过滤器）检测到的病例报告，即使基因检测阴性，若临床高度怀疑，也不应排除诊断4)。
  • 由于常染色体显性遗传，建议对亲属进行检测和遗传咨询。还应考虑植入前诊断和产前诊断。

眼科检查

Section titled “眼科检查”
  • 散瞳眼底检查：视盘发育不良的识别是最一致的诊断性发现。确认中心凹陷、周边部迂曲的视网膜血管以及周边视网膜变薄。
  • 光学相干断层扫描（OCT）：评估视网膜脉络膜巩膜的凹陷表现和黄斑囊样水肿1)。
  • MRI和超声检查：确认眼球后部的局部缺损和视神经囊肿（玻璃体疝）。需要进行头部MRI/CT以检查是否合并其他颅内畸形。
  • 咨询儿科医生以检查全身并发症。

肾脏检查

Section titled “肾脏检查”
  • 肾脏超声检查：评估肾萎缩、肾实质回声增强和囊肿1)。
  • 排尿性膀胱尿道造影：评估膀胱输尿管反流（VUR）4)。
  • 血液检查：通过血清肌酐、BUN和eGFR评估肾功能。

鉴别诊断

Section titled “鉴别诊断”

主要疾病的鉴别诊断如下所示。

CHARGE综合征

基因：CHD7基因突变

特征性差异：结肠瘤、心脏畸形、后鼻孔闭锁、发育迟缓、生殖器发育不全和耳部异常的组合。颅面畸形和认知异常是与PRS的鉴别点1)。

Joubert综合征

主要差异：合并结肠瘤和肾发育不良，但存在发育障碍、小脑发育不全和小脑功能障碍。PRS无这些表现1)。

其他鉴别诊断：

Q 如果基因检测未发现突变，能否排除该疾病？
A

不能排除。PAX2突变仅在大约50%的患者中检测到，并且SNP微阵列或外显子组分析可能遗漏微小缺失。全基因组分析可能有助于进一步检查；如果临床表现典型，即使基因检测阴性也不应排除诊断4)。

5. 标准治疗方法

Section titled “5. 标准治疗方法”

目前尚无针对PRS的特效药物或基因治疗。治疗以预防和管理并发症为主。

肾脏并发症的管理

Section titled “肾脏并发症的管理”
  • 保守性肾脏保护治疗：控制高血压、治疗VUR、避免肾毒性药物，以延缓慢性肾衰竭的进展1)。
  • 终末期肾病（ESRD）的处理：ESRD发病后进行透析或肾移植。在日本457名CAKUT患者中，6.5%发现PAX2突变，存在一定数量需要肾移植的病例1)。

眼部并发症的管理

Section titled “眼部并发症的管理”
  • 防护镜：用于预防视网膜脱离和失明。
  • 低视力辅助器具：旨在视力障碍发生后改善功能。
  • 浆液性视网膜脱离的处理：尚无确定的治疗方法，部分病例可自行消退。孔源性视网膜脱离需进行手术治疗。对于浆液性黄斑脱离，可选择玻璃体切除术、激光和气体填塞（参照视盘小凹黄斑病变的治疗）2)。
  • 有报道称保守治疗后视力改善并稳定的病例（45岁男性：4个月后视网膜内液消失）2)。

其他

Section titled “其他”
  • 感音神经性听力损失：建议定期进行听力检查。
  • 多学科管理：理想情况下由眼科、肾内科、听力学和遗传学专家团队进行管理。
Q 如何管理肾功能？
A

通过控制血压、治疗膀胱输尿管反流和避免肾毒性药物，可以延缓慢性肾衰竭的进展。当进展至终末期肾病时，可选择透析或肾移植。定期监测肾功能至关重要。

6. 病理生理学与详细发病机制

Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”

PAX2基因的功能

Section titled “PAX2基因的功能”

PAX2是位于染色体10q24上的配对盒转录因子家族成员，是人类泌尿系统和眼睛发育中最重要的基因之一1)。在宫内，它调节眼、肾、耳、脑和脊髓早期发育的基因表达；出生后，它参与细胞应激反应、凋亡信号传导和血管发育。它通过与其他核蛋白形成多蛋白复合体来发挥作用，突变可导致这种相互作用失效。

PAX2是决定眼球腹侧的基因，参与胚胎裂的闭合。

肾脏发育异常的机制

Section titled “肾脏发育异常的机制”

正常的肾脏间质分化和增殖依赖于PAX2，PAX2在肾小管和输尿管芽中集中表达2)。PAX2正向调节WT1基因（Wilms肿瘤抑制基因）的表达，并参与肾脏发育中的间充质-上皮转化3)。PAX2表达的破坏导致肾和输尿管发育不全/发育不良（包括囊性改变）。

眼部发育异常的机制

Section titled “眼部发育异常的机制”

胚胎发育过程中PAX2的表达呈现动态梯度：在整个视泡中表达→局限于腹侧视杯和视柄→局限于胚裂闭合缘→出生后完全抑制2)。

视盘发育不良源于异常血管新生和视网膜脉络膜发育不全。其机制被认为与真正的缺损（胚裂闭合不全）不同2)。当视盘向周边挖掘时，脑脊液可从破坏的胶质边界组织流入，可能引起浆液性视网膜脱离。

神经发育的参与

Section titled “神经发育的参与”

PAX2在整个中枢神经系统中表达，在转录网络中激活或抑制大量基因4)。在小鼠模型中，PAX2杂合敲除表现出行为改变、小胶质细胞减少以及学习和记忆障碍。日本和中国的队列研究报告了其与神经发育障碍（自闭症、发育迟缓、轻度智力障碍）的关联4)。

7. 最新研究与未来展望（研究阶段报告）

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表型扩展

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Wells 等人（2025）报告了PAX2相关疾病中除传统肾脏和眼部症状以外的表型，包括急性共济失调、自闭症退行（幼儿期语言和社交能力的快速退行）、腹股沟疝和脂肪萎缩4)。该病例中，通过全基因组测序（使用不完全外显率过滤器）首次鉴定出SNP微阵列和外显子测序无法检测到的微缺失，表明需要系统记录PAX2相关疾病的更广泛表型。

产前诊断的进展

Section titled “产前诊断的进展”

Nguyen等人（2021）报告，自然消退的羊水过少是肾缺损综合征的早期超声表现3)。这是一个展示两代家族监测和产前诊断重要性的病例，使用CAKUT下一代测序面板进行产前基因诊断是有用的。

基因型-表型相关性研究

Section titled “基因型-表型相关性研究”

在457名日本CAKUT患者中，6.5%（38名）检测到PAX2突变，PAX2突变的临床和遗传多样性正在阐明中1)。目前尚未开发出专门针对PRS的基因治疗。

8. 参考文献

Section titled “8. 参考文献”

  1. Shanmuga Jayanthan S, Senthilkumar S, et al. Renal Coloboma Syndrome—An Autosomal Dominant Genetic Disorder. Indian J Radiol Imaging. 2023;33(1):55-58.

  2. Ng B, De Silva SR, Bindra MS. Papillorenal syndrome: a systemic diagnosis not to be missed on fundoscopy. BMJ Case Rep. 2021;14(7):e243476.

  3. Nguyen A, Nguyen AV, Lipa KL, et al. Resolving severe oligohydramnios as an early prenatal presentation of renal coloboma syndrome. Clin Case Rep. 2021;9(9):e04740.

  4. Wells PA, Basu AP, Yates LM. ‘No causative variants found’: an unusual presentation of PAX2-related disorder. BMJ Case Rep. 2025;18(1):e262455.

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