Papillorenal sendrom (PRS), böbrek ve göz gelişimini etkileyen konjenital, otozomal dominant kalıtımlı bir hastalıktır. Tipik olarak renal hipoplazi ve optik sinir displazisi ile karakterizedir.
Diğer adları arasında renal kolobom sendromu (RCS), PAX2 ile ilişkili bozukluk (PAX2-related disorder), kolobom-üreter-böbrek sendromu yer alır.
Tarihçe: 1977’de Rieger tarafından ilk kez tanımlanmış ve 1988’de Weaver ve arkadaşları tarafından resmi olarak adlandırılmıştır. 1995’te Sanyanuusin ve arkadaşları PAX2 gen mutasyonunu tanımlamıştır2).
Epidemiyoloji açısından kesin prevalans bilinmemektedir; Human Variome Projesi’nin PAX2 veri tabanında 268 kişi kayıtlı olup, literatürde 200’den az vaka bildirilmiştir2). Tek taraflı veya iki taraflı renal hipoplazisi olan çocukların yaklaşık %10’unda PAX2 gen nokta mutasyonu olduğu tahmin edilmektedir1). Irk veya etnik kökene bağlı bir farklılık bildirilmemiştir.
Kesin prevalans bilinmemektedir; PAX2 veritabanına 268 kişi kayıtlıdır ve literatürde 200’den az vaka bildirilmiştir. Renal hipoplazisi olan çocukların yaklaşık %10’unda PAX2 mutasyonu saptandığından, genellikle böbrek hastalığı araştırmaları sırasında keşfedilir.
Göz bulguları
Optik sinir başı displazisi: En yaygın göz bulgusu. Santral çöküntü, periferden kıvrımlı retinal damar çıkışı ve periferik retina incelmesi ile karakterizedir.
Optik sinir kolobomu: Optik diskte derin çöküntü. Sabah zaferi sendromuna benzeyebilir.
Diğer: mikrofalmi, retina kolobomu, makula anomalisi, optik sinir çukuru, optik sinir kisti. İris kolobomu bu sendromla ilişkili değildir.
Böbrek bulguları
Böbrek hipoplazisi: En yaygın böbrek semptomu. Genellikle iki taraflıdır ve etkilenenlerin %65’inde görülür.
Histolojik değişiklikler: Normalden daha az glomerül sayısı, glomerüler hipertrofi, glomerüloskleroz, multipl kistler.
Son dönem böbrek yetmezliği (ESRD): Ortalama tanı yaşı 19,5 yıldır. Erişkin başlangıçlı fokal segmental glomerüloskleroz (FSGS) da bildirilmiştir2).
Göz dışı ve böbrek dışı bulgular (nadir): Yüksek frekanslı sensörinöral işitme kaybı (%7), SSS malformasyonları (Chiari I malformasyonu dahil), gelişim geriliği, otizm, kısa boy ve eklem ligament gevşekliği bildirilmiştir1).
OCT ve görüntüleme bulguları: OCT’de retina içi sıvı birikimi ve epiretinal membran birlikteliği görülebilir2). Ultrasonografide gözün arka kısmında optik disk seviyesinde bir defekt (vitreus hernisi) saptanabilir1).
Normal görme keskinliğinden yalnızca ışık hissine kadar geniş bir bireysel farklılık vardır. Hafif optik disk displazisinde normal görme keskinliği korunabilir, ancak hastaların %75’i bir miktar görme bozukluğu bildirir. Şiddetli vakalarda ileri düzeyde görme kaybına yol açabilir.
PAX2 geni: Kromozom 10q24’te yer alır ve hastaların yaklaşık %50’sinde mutasyon saptanır. Paired-box transkripsiyon faktör ailesinin bir üyesi olup, göz, böbrek, kulak, beyin ve omuriliğin embriyonik gelişimi için gerekli olan bir transkripsiyon faktör proteinini kodlar1).
Mutasyon mekanizması: Haploinsufficiency veya missense mutasyonlarına bağlı anormal protein üretimi patogenezden sorumludur. Homozigot form perinatal ölümcül olarak kabul edilir. Bildirilen mutasyon tipleri arasında çerçeve kayması mutasyonları (örneğin c.76dupG, p.Val26Glyfs*28) ve ekzon 4’ün mikrodelesyonu yer almaktadır2, 4).
Kalıtım şekli: Otozomal dominant kalıtım görülür, ancak yaklaşık %65’inde aile öyküsü yoktur ve yeni mutasyon (de novo) veya ebeveyn germ hattı mozaisizmi nedeniyle ortaya çıktığı düşünülür. PAX2 mutasyonu olmasa da PRS görülebilir (multigenik hastalık olasılığı).
Diğer risk faktörleri:
Başlıca hastalıklarla ayırıcı tanı aşağıda gösterilmiştir.
CHARGE sendromu
Gen: CHD7 gen mutasyonu
Karakteristik farklılıklar: Kolobom, kalp anomalisi, koanal atrezi, gelişim geriliği, genital hipoplazi, kulak anomalileri kombinasyonu. Kraniyofasiyal anomaliler ve bilişsel bozukluklar PRS’den ayırt edici noktalardır1).
Joubert sendromu
Ana farklar: Kolobom ve renal displazi birlikte görülür, ancak gelişimsel bozukluk, serebellar hipoplazi ve serebellar fonksiyon bozukluğu mevcuttur. PRS’de bu bulgular yoktur1).
Diğer ayırıcı tanılar:
Göz ardı edilemez. PAX2 mutasyonu hastaların yalnızca yaklaşık %50’sinde tespit edilir ve SNP mikroarray veya ekzom analizi ile mikrodelesyonlar gözden kaçabilir. Tüm genom analizi ile ek testler yararlı olabilir; klinik bulgular tipikse genetik test negatif olsa bile tanı dışlanmamalıdır 4).
Şu anda PRS’ye özel bir ilaç veya gen tedavisi bulunmamaktadır. Tedavi, komplikasyonların önlenmesi ve yönetimine odaklanır.
Kan basıncı yönetimi, vezikoüreteral reflü tedavisi ve nefrotoksik ilaçlardan kaçınma ile kronik böbrek yetmezliğinin ilerlemesi yavaşlatılabilir. Son dönem böbrek yetmezliğine ulaşıldığında diyaliz veya böbrek nakli seçenekleri değerlendirilir. Düzenli böbrek fonksiyon takibi zorunludur.
PAX2, 10q24 kromozomunda yer alan paired-box transkripsiyon faktör ailesinin bir üyesidir ve insan üriner sistemi ile göz gelişimindeki en önemli genlerden biridir 1). Rahim içinde göz, böbrek, kulak, beyin ve omuriliğin erken gelişimi için gen ekspresyonunu düzenler; doğumdan sonra ise hücresel stres yanıtı, apoptoz sinyal iletimi ve damar gelişiminde rol oynar. Diğer nükleer proteinlerle çoklu protein kompleksleri oluşturarak işlev görür ve mutasyonlar bu etkileşimi imkansız hale getirir.
PAX2, gözün ventral kısmını belirleyen bir gendir ve fetal yarığın kapanmasında rol oynar.
Normal renal mezenkimal farklılaşma ve proliferasyon PAX2’ye bağımlıdır ve PAX2, renal tübül ve üreter tomurcuğunda yoğun olarak eksprese edilir 2). PAX2, WT1 geninin (Wilms tümör baskılayıcı gen) ekspresyonunu pozitif olarak düzenler ve renal gelişimde mezenkimal-epitelyal dönüşümde rol oynar 3). PAX2 ekspresyonunun bozulması, böbrek ve üreterde hipoplazi/displazi (kistik değişiklikler dahil) ile sonuçlanır.
Embriyogenez sırasında PAX2 ekspresyonu dinamik bir gradyan gösterir: tüm optik vezikülde ekspresyon → ventral optik kadeh ve optik sap ile sınırlanma → fetal fissür kapanma kenarı ile sınırlanma → doğum sonrası tam baskılanma 2).
Optik sinir başı displazisi, anormal anjiyogenez ve retinokoroidal hipoplaziden kaynaklanır. Gerçek kolobomdan (fetal fissürün kapanma defekti) farklı bir mekanizma olduğu düşünülmektedir2). Optik sinir başı çevreye doğru oyulduğunda, hasar görmüş glial sınır dokusundan beyin omurilik sıvısı sızabilir ve seröz retina dekolmanına yol açabilir.
PAX2, merkezi sinir sisteminin tamamında ifade edilir ve transkripsiyon ağında birçok geni aktive eder ve baskılar 4). Fare modellerinde, PAX2 heterozigot nakavtı davranış değişiklikleri, mikroglia azalması ve öğrenme-bellek bozuklukları gösterir. Nörogelişimsel bozukluklar (otizm, gelişimsel gecikme, hafif zihinsel engellilik) ile ilişkisi Japonya ve Çin’deki kohort çalışmalarında rapor edilmiştir 4).
Wells ve ark. (2025), PAX2 ile ilişkili hastalıklarda akut ataksi, otistik gerileme (erken çocukluk döneminde konuşma ve sosyal becerilerde hızlı gerileme), kasık fıtığı ve lipoatrofi gibi böbrek ve göz semptomlarının ötesinde fenotipler bildirmiştir4). SNP mikroarray veya ekzom analizi ile saptanamayan mikrodelesyonlar, ilk kez tüm genom analizi (inkomplet penetrans filtresi kullanılarak) ile tanımlanan bu olgu, PAX2 ile ilişkili hastalıkların daha geniş fenotipinin sistematik olarak belgelenmesi gerektiğini göstermiştir.
Nguyen ve ark. (2021), kendiliğinden düzelen oligohidramniyozun renal koloboma sendromunun erken ultrason bulgusu olduğunu bildirmiştir3). Bu vaka, iki nesil boyunca aile içi izleme ve prenatal tanının önemini göstermekte olup, CAKUT yeni nesil dizileme paneli ile prenatal genetik tanı faydalı olmuştur.
Japonya’daki 457 CAKUT hastasının %6,5’inde (38 hasta) PAX2 mutasyonu tespit edilmiş olup, PAX2 mutasyonunun klinik ve genetik çeşitliliğinin aydınlatılması devam etmektedir1). Şu anda PRS’ye özgü bir gen tedavisi geliştirilmemiştir.
Shanmuga Jayanthan S, Senthilkumar S, et al. Renal Coloboma Syndrome—An Autosomal Dominant Genetic Disorder. Indian J Radiol Imaging. 2023;33(1):55-58.
Ng B, De Silva SR, Bindra MS. Papillorenal syndrome: a systemic diagnosis not to be missed on fundoscopy. BMJ Case Rep. 2021;14(7):e243476.
Nguyen A, Nguyen AV, Lipa KL, et al. Resolving severe oligohydramnios as an early prenatal presentation of renal coloboma syndrome. Clin Case Rep. 2021;9(9):e04740.
Wells PA, Basu AP, Yates LM. ‘No causative variants found’: an unusual presentation of PAX2-related disorder. BMJ Case Rep. 2025;18(1):e262455.
