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神經眼科

乳頭腎症候群（腎缺損症候群）

一目瞭然的要點

Section titled “一目瞭然的要點”

1. 什麼是乳頭腎症候群？

Section titled “1. 什麼是乳頭腎症候群？”

乳頭腎症候群（papillorenal syndrome, PRS）是一種影響腎臟和眼睛發育的先天性體染色體顯性遺傳疾病。典型特徵為腎發育不全和視神經發育不良。

別名包括腎缺損症候群（renal coloboma syndrome, RCS）、PAX2相關疾病、缺損-輸尿管-腎症候群。

歷史：1977年由Rieger首次描述，1988年由Weaver等人正式命名。1995年Sanyanusin等人發現PAX2基因突變2)。

流行病學：確切盛行率未知，人類變異組計畫PAX2資料庫登記了268人，文獻報導不足200例2)。估計約10%的單側或雙側腎發育不全兒童存在PAX2基因點突變1)。未見種族或民族差異報導。

Q 乳頭腎症候群有多罕見？
A

確切盛行率未知，PAX2資料庫登記268人，文獻報導不足200例。由於約10%的腎發育不全兒童存在PAX2突變，常在腎臟疾病詳細檢查中發現。

2. 主要症狀與臨床所見

Section titled “2. 主要症狀與臨床所見”

自覺症狀

Section titled “自覺症狀”
  • 腎臟症狀：腎功能障礙常為首發表現。可表現為復發性腎結石、腎盂腎炎、電解質異常或體液滯留。
  • 眼部症狀：從正常視力到嚴重視力障礙不等。75%的個體報告有某種視力障礙。輕微結構變化可能無症狀。
  • 產前所見：可能出現羊水過少。有時可自然緩解3)。

臨床所見

Section titled “臨床所見”

眼部所見

視盤發育不良：最常見的眼部所見。特徵為中心凹陷、周邊部迂曲的視網膜血管出現、周邊視網膜變薄。

視神經缺損：視盤深凹陷。可能類似牽牛花症候群。

其他：小眼症、視網膜缺損、黃斑異常、視神經凹陷、視神經囊腫。虹膜缺損與此症候群無關。

腎臟表現

腎發育不全：最常見的腎臟症狀。通常為雙側，見於65%的患者。

組織學變化：腎小球數量少於正常、腎小球肥大、腎小球硬化、多發性囊腫。

末期腎病（ESRD）：平均診斷年齡19.5歲。也有成人發病的局部節段性腎小球硬化（FSGS）的報告2)。

眼外及腎外表現（罕見）：高頻感音神經性聽力損失（7%）、中樞神經系統畸形（包括Chiari I畸形）、發展遲緩、自閉症、身材矮小、關節韌帶鬆弛已有報告1)。

OCT/影像學表現：OCT可顯示視網膜內積液或黃斑前膜2)。超音波可在眼球後部視神經乳頭層級發現缺損（玻璃體疝）1)。

Q 視力會受到多大影響？
A

視力從正常到僅存光感，個體差異很大。輕度視神經乳頭發育不良可能維持正常視力，但75%的患者報告有某種程度的視力障礙。嚴重病例可導致重度視力損害。

3. 病因與風險因素

Section titled “3. 病因與風險因素”

PAX2基因：位於染色體10q24，約50%的患者存在突變。編碼配對盒轉錄因子家族的一員，該轉錄因子蛋白對眼、腎、耳、腦和脊髓的胚胎發育至關重要1)。

突變機制：單倍體不足或錯義突變導致的異常蛋白產生是致病原因。純合突變被認為是圍產期致死性的。已報告的突變類型包括移碼突變（例如c.76dupG, p.Val26Glyfs*28）和外顯子4的微小缺失2, 4)。

遺傳方式：體染色體顯性遺傳，但約65%的患者無家族史，提示為新發突變或父母生殖細胞嵌合體所致。即使沒有PAX2突變也可能出現PRS（可能為多基因疾病）。

其他風險因素：

  • 懷孕期間接觸致畸物質（尤其是胚胎期：受精後3-8週）
  • 高血壓、高膽固醇血症、高血糖（通過促進血管重塑增加併發症風險）

4. 診斷與檢查方法

Section titled “4. 診斷與檢查方法”

基因檢測

Section titled “基因檢測”
  • 分子遺傳學序列檢測：鑑定PAX2基因的異合子突變。約50%的患者可檢出。
  • CAKUT次世代定序面板：在腎泌尿道畸形檢查過程中檢出3)。
  • 全基因組分析：SNP微陣列和外顯子組分析可能遺漏微小缺失（內含子深處的斷裂點）。已有使用全基因組分析（不完全外顯率過濾器）檢測到的病例報告，即使基因檢測陰性，若臨床高度懷疑，也不應排除診斷4)。
  • 由於體染色體顯性遺傳，建議對親屬進行檢測和遺傳諮詢。也應考慮植入前診斷和產前診斷。

眼科檢查

Section titled “眼科檢查”
  • 散瞳眼底檢查：視盤發育不良的識別是最一致的診斷性發現。確認中心凹陷、周邊部迂曲的視網膜血管以及周邊視網膜變薄。
  • 光學同調斷層掃描（OCT）：評估視網膜脈絡膜鞏膜的凹陷表現和黃斑囊樣水腫1)。
  • MRI和超音波檢查：確認眼球後部的局部缺損和視神經囊腫（玻璃體疝）。需要進行頭部MRI/CT以檢查是否合併其他顱內畸形。
  • 諮詢小兒科醫師以檢查全身併發症。

腎臟檢查

Section titled “腎臟檢查”
  • 腎臟超音波檢查：評估腎萎縮、腎實質回音增強和囊腫1)。
  • 排尿性膀胱尿道攝影：評估膀胱輸尿管逆流（VUR）4)。
  • 血液檢查：透過血清肌酸酐、BUN和eGFR評估腎功能。

鑑別診斷

Section titled “鑑別診斷”

主要疾病的鑑別診斷如下所示。

CHARGE症候群

基因：CHD7基因突變

特徵性差異：結腸瘤、心臟畸形、後鼻孔閉鎖、發育遲緩、生殖器發育不全和耳部異常的組合。顱顏畸形和認知異常是與PRS的鑑別點1)。

Joubert症候群

主要差異：合併結腸瘤和腎發育不良，但存在發育障礙、小腦發育不全和小腦功能障礙。PRS無這些表現1)。

其他鑑別診斷：

  • 朝顏症候群：年輕患者出現視神經凹陷、視網膜血管發育異常2)
  • 先天性青光眼/正常眼壓青光眼：注意非典型視神經外觀的誤認。存在多條睫狀視網膜動脈是PRS的鑑別點2)
  • 視乳頭周圍葡萄腫/乳頭部PFV（PHPV）/巨大乳頭症
  • BOR症候群（鰓弓-耳-腎症候群）/ COACH症候群 / Lowe症候群
  • 纖毛病：Bardet-Biedl症候群、Senior-Loken症候群等2)
Q 如果基因檢測未發現突變，能否排除該疾病？
A

不能排除。PAX2突變僅在大約50%的患者中檢測到，且SNP微陣列或外顯子組分析可能遺漏微小缺失。全基因組分析可能有助於進一步檢查；若臨床表現典型，即使基因檢測陰性也不應排除診斷4)。

5. 標準治療方法

Section titled “5. 標準治療方法”

目前尚無針對PRS的特效藥物或基因治療。治療以預防和管理併發症為主。

腎臟併發症的管理

Section titled “腎臟併發症的管理”
  • 保守性腎臟保護治療：控制高血壓、治療VUR、避免腎毒性藥物，以延緩慢性腎衰竭的進展1)。
  • 末期腎病變（ESRD）的處理：ESRD發病後進行透析或腎臟移植。在日本457名CAKUT患者中，6.5%發現PAX2突變，有一定數量的病例需要腎臟移植1)。

眼部併發症的管理

Section titled “眼部併發症的管理”
  • 防護鏡：用於預防視網膜剝離和失明。
  • 低視力輔助器具：旨在視力障礙發生後改善功能。
  • 漿液性視網膜剝離的處理：尚無確定的治療方法，部分病例可自行消退。裂孔源性視網膜剝離需進行手術治療。對於漿液性黃斑剝離，可選擇玻璃體切除術、雷射和氣體填充（參照視神經盤小凹黃斑病變的治療）2)。
  • 有報告指出保守治療後視力改善並穩定的病例（45歲男性：4個月後視網膜內液消失）2)。

其他

Section titled “其他”
  • 感音神經性聽力損失：建議定期進行聽力檢查。
  • 多學科管理：理想情況下由眼科、腎臟內科、聽力學和遺傳學專家團隊進行管理。
Q 如何管理腎功能？
A

透過控制血壓、治療膀胱輸尿管逆流及避免腎毒性藥物，可以延緩慢性腎衰竭的進展。當進展至末期腎病時，可選擇透析或腎移植。定期監測腎功能至關重要。

6. 病理生理學與詳細發病機制

Section titled “6. 病理生理學與詳細發病機制”

PAX2基因的功能

Section titled “PAX2基因的功能”

PAX2是位於染色體10q24上的配對盒轉錄因子家族成員，是人類泌尿系統和眼睛發育中最重要的基因之一1)。在子宮內，它調節眼、腎、耳、腦和脊髓早期發育的基因表現；出生後，它參與細胞壓力反應、凋亡訊息傳導和血管發育。它透過與其他核蛋白形成多蛋白複合體來發揮作用，突變可導致這種交互作用失效。

PAX2是決定眼球腹側的基因，參與胚胎裂的閉合。

腎臟發育異常的機制

Section titled “腎臟發育異常的機制”

正常的腎臟間質分化和增殖依賴PAX2，PAX2在腎小管和輸尿管芽中集中表現2)。PAX2正向調控WT1基因（Wilms腫瘤抑制基因）的表現，並參與腎臟發育中的間質-上皮轉化3)。PAX2表現的破壞導致腎臟和輸尿管發育不全/發育不良（包括囊性變化）。

眼部發育異常的機制

Section titled “眼部發育異常的機制”

胚胎發育過程中PAX2的表現呈現動態梯度：在整個視泡中表現→侷限於腹側視杯和視柄→侷限於胚裂閉合緣→出生後完全抑制2)。

視盤發育不良源於異常血管新生和視網膜脈絡膜發育不全。其機制被認為與真正的缺損（胚裂閉合不全）不同2)。當視盤向周邊挖掘時，腦脊髓液可從破壞的膠質邊界組織流入，可能引起漿液性視網膜剝離。

神經發育的參與

Section titled “神經發育的參與”

PAX2在整個中樞神經系統中表現，在轉錄網路中激活或抑制大量基因4)。在小鼠模型中，PAX2雜合剔除表現出行為改變、微膠質細胞減少以及學習和記憶障礙。日本和中國的佇列研究報告了其與神經發育障礙（自閉症、發育遲緩、輕度智力障礙）的關聯4)。

7. 最新研究與未來展望（研究階段報告）

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表現型擴展

Section titled “表現型擴展”

Wells 等人（2025）報告了PAX2相關疾病中除傳統腎臟和眼部症狀以外的表現型，包括急性運動失調、自閉症退行（幼兒期語言和社交能力的快速退行）、腹股溝疝氣和脂肪萎縮4)。該病例中，透過全基因組測序（使用不完全外顯率過濾器）首次鑑定出SNP微陣列和外顯子測序無法檢測到的微缺失，顯示需要系統記錄PAX2相關疾病的更廣泛表現型。

產前診斷的進展

Section titled “產前診斷的進展”

Nguyen等人（2021）報告，自然消退的羊水過少是腎缺損症候群的早期超音波表現3)。這是一個展示兩代家族監測和產前診斷重要性的病例，使用CAKUT次世代定序面板進行產前基因診斷是有用的。

基因型-表現型相關性研究

Section titled “基因型-表現型相關性研究”

在457名日本CAKUT患者中，6.5%（38名）檢測到PAX2突變，PAX2突變的臨床和遺傳多樣性正在闡明中1)。目前尚未開發出專門針對PRS的基因治療。

8. 參考文獻

Section titled “8. 參考文獻”

  1. Shanmuga Jayanthan S, Senthilkumar S, et al. Renal Coloboma Syndrome—An Autosomal Dominant Genetic Disorder. Indian J Radiol Imaging. 2023;33(1):55-58.

  2. Ng B, De Silva SR, Bindra MS. Papillorenal syndrome: a systemic diagnosis not to be missed on fundoscopy. BMJ Case Rep. 2021;14(7):e243476.

  3. Nguyen A, Nguyen AV, Lipa KL, et al. Resolving severe oligohydramnios as an early prenatal presentation of renal coloboma syndrome. Clin Case Rep. 2021;9(9):e04740.

  4. Wells PA, Basu AP, Yates LM. ‘No causative variants found’: an unusual presentation of PAX2-related disorder. BMJ Case Rep. 2025;18(1):e262455.

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