유두신증후군(신장 결손증후군)

한눈에 보는 포인트

유두신증후군은 PAX2 유전자 돌연변이에 의한 상염색체 우성 유전 질환으로, 시신경 유두 이형성과 신장 형성 부전을 특징으로 합니다.
신장 이상은 약 92%, 시신경 이상은 약 72%에서 나타나며, 환자의 75%가 어떤 형태의 시력 장애를 보입니다.
말기 신부전(ESRD)은 평균 19.5세에 발생하며, 투석 또는 신장 이식이 필요합니다.
PAX2 돌연변이는 환자의 약 50%에서만 검출되며, 유전자 검사 음성이라도 진단을 배제할 수 없습니다.
안구 소견은 진성 결손이 아니라 비정상적인 혈관 신생과 맥락망막 저형성에 기인한 시신경 유두 이형성입니다.
현재 특효약이나 유전자 치료는 존재하지 않으며, 합병증 예방 및 관리가 치료의 중심입니다.
다학제적 관리(안과, 신장내과, 유전과)와 가족에 대한 유전 상담이 중요합니다.

1. 유두신증후군이란?

유두신증후군(papillorenal syndrome, PRS)은 신장과 눈의 발달에 영향을 미치는 선천성 상염색체 우성 유전 질환입니다. 전형적으로 신장 저형성증과 시신경 이형성증을 특징으로 합니다.

다른 이름으로는 신장 결손 증후군(renal coloboma syndrome, RCS), PAX2 관련 질환, 결손-요관-신증후군이 사용됩니다.

역사: 1977년 Rieger가 처음 기술하였고, 1988년 Weaver 등이 공식 명명하였습니다. 1995년 Sanyanusin 등이 PAX2 유전자 돌연변이를 확인했습니다²⁾.

역학: 정확한 유병률은 알려져 있지 않으며, Human Variome Project의 PAX2 데이터베이스에 268명이 등록되어 있고 문헌상 200예 미만으로 보고되었습니다²⁾. 편측 또는 양측 신장 형성부전을 가진 소아의 약 10%가 PAX2 유전자 점돌연변이를 가지고 있는 것으로 추정됩니다¹⁾. 인종이나 민족에 따른 편향은 보고되지 않았습니다.

Q 유두신증후군은 얼마나 드문 질환인가요?

정확한 유병률은 알려져 있지 않으며, PAX2 데이터베이스 등록은 268명, 문헌 보고는 200예 미만입니다. 신장 형성부전을 가진 소아의 약 10%에서 PAX2 돌연변이가 발견되므로, 신장 질환 정밀 검사 중에 발견되는 경우가 많습니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

자각 증상

신장 증상: 신기능 장애가 종종 첫 번째 징후입니다. 재발성 신결석증, 신우신염, 전해질 이상, 체액 저류로 나타날 수 있습니다.
안구 증상: 정상 시력부터 심각한 시력 장애까지 다양합니다. 개인의 75%가 어떤 형태의 시력 장애를 보고합니다. 경미한 구조적 변화는 무증상일 수 있습니다.
출생 전 소견: 양수과소증이 관찰될 수 있습니다. 자연적으로 호전되기도 합니다³⁾.

임상 소견

안구 소견

시신경 유두 이형성증: 가장 흔한 안구 소견입니다. 중심 함몰, 주변부에서 나오는 구불구불한 망막 혈관, 주변 망막 얇아짐이 특징입니다.

시신경 결손: 시신경 유두의 깊은 함몰입니다. 모닝글로리 증후군과 유사할 수 있습니다.

기타: 소안구증, 망막결손, 황반이상, 시신경피트, 시신경낭종. 홍채결손은 본 증후군과 관련이 없습니다.

신장 소견

신장 형성부전: 가장 흔한 신장 증상. 일반적으로 양측성이며 환자의 65%에서 나타납니다.

조직학적 변화: 정상보다 적은 사구체 수, 사구체 비대, 사구체 경화증, 다발성 낭종.

말기 신질환(ESRD): 평균 진단 연령 19.5세. 성인 발병 국소분절사구체경화증(FSGS)도 보고되었습니다²⁾.

안외 및 신외 소견(드물게): 고주파 감각신경성 난청(7%), 중추신경계 기형(Chiari I 기형 포함), 발달 지연, 자폐증, 저신장, 관절 인대 이완이 보고되었습니다¹⁾.

OCT/영상 소견: OCT에서는 망막 내 액체 저류나 황반상막의 합병이 관찰될 수 있습니다²⁾. 초음파에서는 안구 후부의 시신경 유두 수준에서 결손(유리체 헤르니아)을 확인할 수 있습니다¹⁾.

Q 시력은 어느 정도 영향을 받나요?

정상 시력에서 광각 인지만 가능한 경우까지 개인차가 큽니다. 경도의 시신경 유두 이형성에서는 정상 시력이 유지될 수도 있지만, 환자의 75%가 어떤 형태의 시력 장애를 보고합니다. 중증 예에서는 심각한 시력 장애에 이를 수도 있습니다.

3. 원인 및 위험 요인

PAX2 유전자: 10q24 염색체에 위치하며, 환자의 약 50%에서 돌연변이가 발견됩니다. paired-box 전사인자 패밀리의 일원으로, 눈, 신장, 귀, 뇌, 척수의 배아 발생에 필수적인 전사인자 단백질을 코딩합니다¹⁾.

돌연변이 기전: 반수체 불충분(haploinsufficiency) 또는 미스센스 돌연변이에 의한 비정상 단백질 생성이 병인이 됩니다. 동형접합은 주산기 치명적인 것으로 간주됩니다. 보고된 돌연변이 유형으로는 프레임시프트 돌연변이(예: c.76dupG, p.Val26Glyfs*28) 및 엑손 4의 미세결실 등이 있습니다^{2, 4)}.

유전 양식: 상염색체 우성 유전이지만, 약 65%에서 가족력이 없으며, 새로운 돌연변이(de novo) 또는 부모의 생식세포 모자이크에 의한 발병을 시사합니다. PAX2 돌연변이가 없어도 PRS가 나타날 수 있습니다(다유전자 질환 가능성).

기타 위험 요인:

임신 중 기형 유발 물질 노출(특히 배아기: 수정 후 3~8주)
고혈압, 고콜레스테롤혈증, 고혈당(혈관 리모델링 촉진으로 합병증 위험 증가)

4. 진단 및 검사 방법

유전자 검사

분자유전학적 염기서열 검사: PAX2 유전자의 이형접합 변이를 확인합니다. 환자의 약 50%에서 검출 가능합니다.
CAKUT 차세대 염기서열 분석 패널: 신장 및 요로 기형 검사 과정에서 검출됩니다³⁾.
전장유전체 분석: SNP 마이크로어레이와 엑솜 분석은 미세결실(인트론 깊은 곳의 절단점)을 놓칠 수 있습니다. 불완전 침투 필터를 사용한 전장유전체 분석으로 검출된 사례가 보고되었으며, 유전자 검사가 음성이더라도 임상적으로 강력히 의심되는 경우 진단을 배제해서는 안 됩니다⁴⁾.
상염색체 우성 유전이므로 친족에 대한 검사와 유전 상담이 권장됩니다. 착상 전 진단 및 산전 진단도 고려해야 합니다.

안과 검사

산동 하 안저 검사: 시신경 유두 이형성의 확인이 가장 일관된 진단적 소견입니다. 중심 함몰, 주변부에서의 구불구불한 망막 혈관, 주변 망막 얇아짐을 확인합니다.
광간섭단층촬영(OCT): 망막맥락막공막의 굴착 소견 및 황반부 낭포성 부종 평가¹⁾.
MRI 및 초음파 검사: 안구 후부의 국소 결손 및 시신경 낭종(유리체 탈장) 확인. 두개 내 다른 기형 동반 여부를 확인하기 위해 두부 MRI/CT 검사가 필요합니다.
전신 합병증이 있는지 소아과에 문의한다.

신장 검사

신장 초음파 검사: 신장 위축, 신실질 에코 증가, 낭종 평가¹⁾.
배뇨성 방광요도조영술: 방광요관역류(VUR) 평가⁴⁾.
혈액 검사: 혈청 크레아티닌, BUN, eGFR로 신기능 평가.

감별 진단

주요 질환과의 감별 진단은 다음과 같습니다.

CHARGE 증후군

유전자: CHD7 유전자 돌연변이

특징적 차이점: 결장종, 심장 기형, 후비공 폐쇄, 발달 지연, 생식기 저형성, 귀 이상의 조합. 두개안면 기형과 인지 이상이 PRS와의 감별점입니다¹⁾.

Joubert 증후군

주요 차이점: 결장종과 신장 이형성이 동반되지만, 발달 장애, 소뇌 저형성, 소뇌 기능 장애가 나타납니다. PRS에는 이러한 소견이 없습니다¹⁾.

기타 감별 진단:

모닝글로리 증후군: 젊은 환자에서 시신경 함몰, 망막 혈관 형성 이상²⁾
선천성 녹내장/정상안압 녹내장: 비전형적인 시신경 외관의 오인에 주의. 여러 개의 섬모체망막동맥의 존재가 PRS의 감별점²⁾
유두주위 포도종/유두부 PFV(PHPV)/거대유두증
BOR 증후군(아가미-귀-신장 증후군) / COACH 증후군 / Lowe 증후군
섬모병: Bardet-Biedl 증후군, Senior-Loken 증후군 등²⁾

Q 유전자 검사에서 돌연변이가 발견되지 않으면 이 질환을 배제할 수 있습니까?

배제할 수 없습니다. PAX2 돌연변이는 환자의 약 50%에서만 검출되며, SNP 마이크로어레이나 엑솜 분석은 미세결실을 놓칠 수 있습니다. 전장유전체 분석을 통한 추가 검사가 유용할 수 있으며, 임상 소견이 전형적이라면 유전자 검사 음성이라도 진단을 배제해서는 안 됩니다⁴⁾.

5. 표준 치료법

현재 PRS에 특화된 약물이나 유전자 치료는 없습니다. 치료는 합병증 예방과 관리에 중점을 둡니다.

신장 합병증 관리

보존적 신장 보호 치료: 고혈압 관리, VUR 치료, 신독성 약물 회피를 통해 만성 신부전 진행을 지연시킵니다¹⁾.
말기 신부전(ESRD) 대응: ESRD 발병 후 투석 또는 신장 이식을 시행합니다. 일본 CAKUT 환자 457명 중 6.5%에서 PAX2 돌연변이가 확인되었으며, 신장 이식이 필요한 증례가 일정 수 존재합니다 ¹⁾.

안과적 합병증 관리

보호용 렌즈: 망막 박리 및 실명 예방에 사용됩니다.
저시력 보조기구: 시력 장애 발생 후 기능 향상을 목적으로 합니다.
장액성 망막 박리 대응: 정해진 치료법은 없으며, 자연 소실되는 증례도 있습니다. 열공성 망막 박리에는 수술적 치료를 시행합니다. 장액성 황반 박리에 대해서는 유리체 절제술, 레이저, 가스 탐포네이드(시신경 유두 함몰 황반병증에 준한 치료)가 선택지가 됩니다 ²⁾.
보존적 관리로 시력이 개선 및 안정된 예도 보고되었습니다(45세 남성: 4개월 후 망막 내액 소실) ²⁾.

기타

감각신경성 난청: 정기적인 청력 검사를 권장합니다.
다학제적 관리: 안과, 신장내과, 청각과, 유전과 전문가 팀에 의한 관리가 이상적입니다.

Q 신장 기능은 어떻게 관리하나요?

혈압 조절, 방광요관역류 치료 및 신독성 약물 회피를 통해 만성 신부전의 진행을 늦출 수 있습니다. 말기 신질환(ESRD)에 도달하면 투석 또는 신장 이식이 선택됩니다. 정기적인 신기능 모니터링이 필수적입니다.

6. 병태생리학 및 상세 발병 기전

PAX2 유전자의 기능

PAX2는 염색체 10q24에 위치한 paired-box 전사인자 패밀리의 일원으로, 인간 비뇨기계와 눈의 발생에서 가장 중요한 유전자 중 하나입니다¹⁾. 태내에서는 눈, 신장, 귀, 뇌, 척수의 초기 발달을 위한 유전자 발현을 조절하며, 출생 후에는 세포 스트레스 반응, 세포사멸 신호 전달 및 혈관 발달에 관여합니다. 다른 핵 단백질과 다중 단백질 복합체를 형성하여 기능하며, 돌연변이로 인해 이 상호작용이 불가능해집니다.

PAX2는 안구의 복측을 결정하는 유전자이며, 배아열의 폐쇄에 관여합니다.

신장 발생 이상의 기전

정상적인 신장 간엽 분화 및 증식은 PAX2 의존적이며, PAX2는 신세뇨관과 요관싹에 집중적으로 발현됩니다²⁾. PAX2는 WT1 유전자(Wilms 종양 억제 유전자)의 발현을 양성 조절하고, 신장 발생에서 간엽-상피 전환에 관여합니다³⁾. PAX2 발현의 파괴는 신장 및 요관 저형성/이형성(낭성 변화 포함)을 초래합니다.

눈 발생 이상의 기전

배아 발생 중 PAX2 발현은 동적 기울기를 보입니다: 시포 전체로의 발현 → 배쪽 시컵 및 시자루로의 국한 → 배아열 폐쇄 가장자리로의 국한 → 출생 후 완전 억제²⁾.

시신경유두 이형성은 비정상적인 혈관 신생과 망막맥락막 저형성에 기인합니다. 진정한 결손(배아열 폐쇄 부전)과는 다른 기전으로 생각됩니다²⁾. 시신경유두가 주변부까지 파여지면 파괴된 신경아교 경계 조직에서 뇌척수액이 유입되어 장액성 망막박리를 유발할 수 있습니다.

신경 발달에의 관여

PAX2는 중추신경계 전체에서 발현되며, 전사 네트워크에서 다수의 유전자를 활성화 및 억제합니다⁴⁾. 마우스 모델에서 PAX2 이형접합 녹아웃은 행동 변화, 미세아교세포 감소, 학습 및 기억 장애를 나타냅니다. 일본과 중국의 코호트 연구에서 신경 발달 장애(자폐증, 발달 지연, 경도 지적 장애)와의 연관성이 보고되었습니다⁴⁾.

7. 최신 연구 및 향후 전망 (연구 단계 보고)

표현형의 확장

Wells 등(2025)은 PAX2 관련 질환에서 기존의 신장 및 안구 증상 외에 급성 운동실조, 자폐 퇴행(유아기의 언어 및 사회성 급속 퇴행), 서혜부 탈장, 지방위축 등의 표현형을 보고했습니다⁴⁾. SNP 마이크로어레이나 엑솜 시퀀싱으로 검출할 수 없었던 미세결실이 전장유전체분석(불완전 침투 필터 사용)을 통해 처음으로 확인된 사례로, PAX2 관련 질환의 더 넓은 표현형을 체계적으로 문서화할 필요성을 보여주었습니다.

산전 진단의 발전

Nguyen 등(2021)은 자연적으로 호전되는 양수과소증이 신장 결손 증후군의 초기 초음파 소견임을 보고했습니다³⁾. 이는 2세대에 걸친 가족 모니터링과 산전 진단의 중요성을 보여주는 사례로, CAKUT 차세대 염기서열 분석 패널을 이용한 산전 유전자 진단이 유용했습니다.

유전자형-표현형 상관 연구

일본 CAKUT 환자 457명 중 6.5%(38명)에서 PAX2 돌연변이가 검출되었으며, PAX2 돌연변이의 임상적 및 유전적 다양성에 대한 규명이 진행 중입니다¹⁾. 현재 PRS에 특화된 유전자 치료는 개발되지 않았습니다.

8. 참고문헌

Shanmuga Jayanthan S, Senthilkumar S, et al. Renal Coloboma Syndrome—An Autosomal Dominant Genetic Disorder. Indian J Radiol Imaging. 2023;33(1):55-58.
Ng B, De Silva SR, Bindra MS. Papillorenal syndrome: a systemic diagnosis not to be missed on fundoscopy. BMJ Case Rep. 2021;14(7):e243476.
Nguyen A, Nguyen AV, Lipa KL, et al. Resolving severe oligohydramnios as an early prenatal presentation of renal coloboma syndrome. Clin Case Rep. 2021;9(9):e04740.
Wells PA, Basu AP, Yates LM. ‘No causative variants found’: an unusual presentation of PAX2-related disorder. BMJ Case Rep. 2025;18(1):e262455.