알캅톤뇨증의 안구 증상 (Ocular Manifestations of Alkaptonuria)

한눈에 보는 포인트

1. 알캅톤뇨증이란?

알캅톤뇨증(AKU)은 티로신 분해 경로의 중간체인 호모겐티신산(HGA)의 분해를 촉매하는 호모겐티신산 1,2-디옥시게나제의 결핍으로 HGA가 체내에 축적되는 드문 상염색체 열성 유전 아미노산 대사 이상 질환입니다. 원인 유전자는 3번 염색체(3q2)에 위치합니다.

1902년 아치볼드 개러드 경이 유전성 질환으로 보고하고, ‘선천성 대사 이상(inborn errors of metabolism)’ 개념을 처음 제안했습니다. 전 세계적 발생률은 25만~100만 명당 1명으로 추정됩니다 ²⁾. 슬로바키아와 도미니카 공화국에서는 약 1.9만 명당 1명으로 빈도가 높습니다. 일본에서는 매우 드문 질환입니다.

AKU의 고전적 3징후는 암색뇨, 흑변증(ochronosis), 흑변성 관절병증입니다. HGA는 벤조퀴논 아세트산을 통한 산화 과정을 통해 멜라닌 유사 중합체를 형성하고 결합 조직에 침착하여 다계통 질환을 유발합니다. 안구 흑변증은 평균 30세 전후에 나타나며, 종종 질환의 초기 징후가 됩니다.

Q 흑변증(ochronosis)이란 무엇입니까?

흑변증은 HGA 유래 멜라닌 유사 중합체가 결합 조직에 침착하여 청흑색 변색을 나타내는 상태입니다. 이름은 그 색조에서 유래했습니다. 공막, 이개 연골, 관절 연골, 심장 판막, 신장 등 전신 결합 조직에 침착합니다. 눈에서는 공막, 결막, 각막이 침범됩니다. 외인성 흑변증(하이드로퀴논 등의 외용약에 의한 피부 변색)과 달리, AKU의 흑변증은 내인성(유전성)입니다.

2. 주요 증상과 임상 소견

Elif Demirkilinc Biler, Suzan Guven Yilmaz, Melis Palamar, Pedram Hamrah, et al. In Vivo Confocal Microscopy and Anterior Segment Optic Coherence Tomography Findings in Ocular Ochronosis 2015 Dec 15 Case Rep Ophthalmol Med. 2015 Dec 15; 2015:592847 Figure 3. PMCID: PMC4693010. License: CC BY.

알캅톤뇨증 증례 2에서 오른쪽 눈과 왼쪽 눈 결막의 임상 사진 및 생체 공초점 현미경 이미지. 왼쪽 위 이미지(a)는 오른쪽 눈의 비측 결막, 오른쪽 위 이미지(b)는 왼쪽 눈의 비측 결막을 보여줍니다. 아래 이미지(c)와 (d)는 결막 아래 호모겐티신산 축적(검은색 화살표), 수지상 세포(별표), 저반사 영역(검은색 삼각형)을 보여줍니다.

자각 증상

암색뇨: 소아기 유일한 증상. 기저귀의 검은 변색으로 발견될 수 있음¹⁾
관절통: 20대부터 시작되는 진행성 다발성 관절병증. 체중 부하 관절에 호발.
안내 이물감: 결막 및 공막 색소 침착과 관련될 수 있음.

전신 증상은 연령에 따라 진행됩니다.

연령	주요 증상
소아기	암색뇨만 있음
20대 이후	관절염(무릎, 엉덩이, 척추)
30대 이후	조직 색소 침착
40대 이후	심장 판막증, 신장 결석

임상 소견

안구 흑색변증은 보통 30세 전후로 나타나며, 종종 AKU의 초기 징후입니다.

흔한 안구 소견

청흑색 공막 색소침착 (Osler 징후): 안검열 사이의 비측 및 이측 각막 윤부 근처에 호발합니다. 외직근 부착부에서 특히 잘 관찰됩니다.

기름방울 모양 각막 침착: 보우만막 수준의 반점상 침착입니다. 시간이 지남에 따라 진행됩니다.

결막 색소침착: 확장된 결막 혈관을 동반할 수 있습니다.

공막 색소침착 패턴: 벌레 모양, 익상편 모양, 점상, 층상의 네 가지 유형이 보고되었습니다.

비교적 드문 안구 소견

각막 난시: 병변 축의 주변부 각막이 얇아지면서 진행성 난시가 발생할 수 있습니다.

대사성 각막병증: 각막 내 색소 침착으로 인해 발생합니다.

녹내장: 전방각 내 색소 축적, CRVO에 이차적으로 발생, 원발성 개방각 녹내장이 보고되었습니다.

황반부 망막전막: 드물게 보고됩니다.

Q 눈의 색소침착이 시력에 영향을 미치나요?

공막 및 결막의 색소침착 자체는 일반적으로 시력에 직접 영향을 미치지 않습니다. 그러나 각막 침착이 진행되거나 전방각 내 색소 축적으로 녹내장이 발생하면 시력 저하를 초래할 수 있습니다. 정기적인 안과 검진을 통한 경과 관찰이 권장됩니다.

3. 원인 및 위험 요인

원인

AKU는 HGD 유전자(3q2)의 돌연변이로 인한 호모겐티신산 1,2-디옥시게나제 활성 결핍이 원인입니다. 이 효소는 주로 간세포에서 생성되며, 티로신 분해 경로에서 HGA의 분해를 촉매합니다. 효소 결핍으로 HGA가 체내에 축적되고 소변으로 대량 배출됩니다(하루 1~8g)¹⁾.

HGA는 콜라겐 조직에 침착되며, 특히 코, 귀, 뺨, 결막, 근육 부착부, 각막, 공막에 축적됩니다.

위험 요인

가족력: 상염색체 열성 유전. 형제자매의 25%가 발병하고, 50%가 보인자입니다.
지역적 요인: 슬로바키아, 도미니카 공화국에서 높은 빈도.

4. 진단 및 검사 방법

진찰의 포인트

병력 청취: 암색뇨 과거력, 관절통, 가족력을 확인합니다.
세극등 현미경 검사: 공막 및 결막의 색소 침착, 각막의 기름방울 모양 침착을 평가합니다.
전방각경 검사: 전방각으로의 색소 축적 여부를 확인합니다.

진단 방법

요중 HGA 정량: 표준 검사법. 가스 크로마토그래피로 측정합니다¹⁾.
요 알칼리화 검사: 소변 색이 어두워지는 것을 확인
HGD 유전자 검사: 동형접합체 또는 복합이형접합체 판정
안구 병변 생검: H&E 염색에서 탄력섬유증 유사 변성 관찰

가스 크로마토그래피를 사용할 수 없는 경우, 베네딕트 검사, 수산화나트륨 검사, 질산은 검사, 염화제이철 검사로 대체할 수 있습니다¹⁾.

감별 진단

강직성 척추염: AKU 관절병증과 유사하지만, 천장관절이 침범되지 않는 점에서 다릅니다²⁾
류마티스 관절염: 영상 소견으로 감별
외인성 흑색증: 하이드로퀴논 등 외용약에 의한 피부 색소 침착. 안구 병변을 동반하지 않음

5. 표준 치료법

내과적 치료

AKU에 대한 근치적 치료는 오랫동안 존재하지 않았으나, 니티시논의 등장으로 질병 조절 치료가 가능해졌습니다.

니티시논(nitisinone): 4-히드록시페닐피루브산 산화효소를 억제하여 HGA 생성을 감소시킵니다. SONIA 2 시험(국제 다기관 무작위 대조 시험)에서 10mg/일 투여로 관절통 감소, 골밀도 개선, 안구 색소 침착 진행 억제가 입증되었습니다²⁾. 2020년 유럽 의약품청(EMA)이 성인 AKU 환자 사용을 승인했습니다²⁾
아스코르브산(비타민 C): 항산화 작용에 의한 이론적 근거가 있으나, 유효성은 입증되지 않았습니다¹⁾²⁾
저단백 식이: 페닐알라닌과 티로신 섭취 제한. 성인이 장기간 준수하기 어렵습니다²⁾

니티시논의 부작용으로 티로신혈증에 의한 수지상 각막병증이 보고되었습니다¹⁾. 티로신 수치를 500~600 μmol/L 미만으로 유지하면 부작용을 예방할 수 있는 것으로 알려져 있습니다¹⁾.

SONIA 2 시험에서 니티시논 10mg/일은 48개월 동안 관절통 및 척추통 감소, 골밀도(T-score) 개선, 안구 색소 침착 진행 억제를 보여주었습니다²⁾.

외과적 치료

인공관절 치환술: 진행된 조직 흑변성 관절병증에 대해 시행됨¹⁾²⁾
심장판막 치환술: 대동맥판 협착증에 대해 필요할 수 있음²⁾

안과적 관리

정기적인 안과 검사: 색소 침착 진행 및 녹내장 발생을 모니터링
굴절 교정: 각막 난시가 진행된 경우 고려
녹내장 관리: 각도 색소 축적으로 인한 녹내장이 발생한 경우 적절한 치료 시행

Q 니티시논은 어떤 약물인가요?

니티시논(nitisinone)은 4-히드록시페닐피루브산 산화효소를 억제하여 HGA 생성을 억제하는 약물입니다. 원래 유전성 티로신혈증 1형 치료제로 승인되었습니다. SONIA 1 시험에서 8mg/일 투여로 24시간 소변 HGA를 98.8% 감소시키는 것으로 나타났습니다²⁾. SONIA 2 시험에서 관절 및 안구 증상 진행 억제가 확인되었고, 2020년 유럽에서 성인 AKU 환자에 대한 사용이 승인되었습니다²⁾.

6. 병태생리학 및 상세한 발병 기전

HGA 축적 및 조직 흑변의 메커니즘

호모겐티신산 1,2-디옥시게나제는 간세포에서 생성되며, 티로신 분해 경로에서 HGA를 말레일아세토아세트산으로 전환합니다. 이 효소가 결핍되면 HGA가 체내에 축적됩니다.

HGA는 벤조퀴논 아세트산을 매개로 한 산화 과정을 통해 멜라닌 유사 중합체(조직 흑변 색소)를 형성합니다. 이 색소가 결합 조직에 부착되어 청흑색 변색과 조직 손상을 유발합니다.

안구 조직의 색소 침착

콜라겐이 풍부한 결합 조직에 HGA 중합체가 침착됩니다. 눈에서는 다음 부위에 호발합니다.

공막: 외직근 부착부 근처. 안검열 사이의 노출 부위에 많음
결막: 확장된 영양 혈관을 동반함
각막: 보우만막 수준의 기름방울 모양 침착

관절 및 심혈관 장애의 메커니즘

HGA는 연골 세포에 직접적인 독성을 나타내어 연골 괴사와 가속화된 관절 파괴를 초래합니다²⁾. 유사한 과정이 심장 판막에서도 발생하여, AKU 환자의 대동맥판 협착증 유병률은 22.2%에 달합니다²⁾. 요중 콜라겐 N-텔로펩타이드(NTx)가 상승하여 골흡수 항진과 골다공증의 원인이 됩니다²⁾.

예후

AKU는 수명 자체를 단축시키지 않지만, 관절증, 심혈관 합병증, 신장 결석으로 인해 삶의 질에 중대한 영향을 미칩니다²⁾. 니티시논의 조기 도입으로 HGA 축적을 예방하고 조직 흑변증의 진행을 억제할 가능성이 있습니다¹⁾²⁾. 그러나 이미 진행된 조직 흑변성 관절증에 대한 니티시논의 효과는 제한적이므로, 조기 진단과 조기 치료가 중요합니다¹⁾.

눈의 색소 침착은 비진행성이 아니며, 시간이 지남에 따라 확대됩니다. 녹내장을 합병하지 않는 한 시력 예후는 비교적 양호합니다.

8. 참고 문헌

Bhatti IA, Saqib M, Rehman IU, Amjed S, Hashim HT, Butt AA. Managing Alkaptonuria in Absence of Appropriate Medication: A Case Report and Review of Literature. Clin Med Res. 2024;22(2):107-111.
Roopnarinesingh RC, Donlon NE, Reynolds JV. Alkaptonuria: clinical manifestations and an updated approach to treatment of a rare disease. BMJ Case Rep. 2021;14:e244240.
Gupta PC, Balamurugan R, Ram J. Ocular and systemic manifestations of alkaptonuria. QJM. 2019;112(5):369. PMID: 30476261.