อัลแคปโตนูเรีย (AKU) เป็นโรคความผิดปกติของเมแทบอลิซึมของกรดอะมิโนที่พบได้ยาก ถ่ายทอดทางพันธุกรรมแบบด้อยบนออโตโซม เกิดจากการขาดเอนไซม์โฮโมเจนทิเสต 1,2-ไดออกซิจีเนส ซึ่งเร่งปฏิกิริยาการสลายกรดโฮโมเจนทิสิก (HGA) ซึ่งเป็นสารตัวกลางในวิถีการสลายไทโรซีน การขาดเอนไซม์นี้ทำให้ HGA สะสมในร่างกาย ยีนก่อโรคอยู่บนโครโมโซมคู่ที่ 3 (3q2)
ในปี ค.ศ. 1902 เซอร์อาร์ชิบัลด์ การ์ร็อด (Sir Archibald Garrod) รายงานโรคนี้ว่าเป็นโรคทางพันธุกรรม และเป็นคนแรกที่เสนอแนวคิด “ความผิดปกติแต่กำเนิดของเมแทบอลิซึม” (inborn errors of metabolism) อุบัติการณ์ทั่วโลกประมาณ 1 ต่อ 250,000 ถึง 1,000,000 คน 2) ในสโลวาเกียและสาธารณรัฐโดมินิกัน อุบัติการณ์สูงถึง 1 ต่อ 19,000 คน ในญี่ปุ่น โรคนี้พบได้น้อยมาก
AKU มีลักษณะสามอาการหลักแบบคลาสสิก: ปัสสาวะสีเข้ม, การสะสมเม็ดสีดำในเนื้อเยื่อ (ochronosis), และข้ออักเสบจากเม็ดสีดำ HGA ก่อตัวเป็นพอลิเมอร์คล้ายเมลานินผ่านกระบวนการออกซิเดชันที่อาศัยกรดเบนโซควิโนนแอซีติก และสะสมในเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน ทำให้เกิดโรคหลายระบบ การสะสมเม็ดสีดำในตาปรากฏเมื่ออายุประมาณ 30 ปี และมักเป็นสัญญาณเริ่มต้นของโรค
การสะสมเม็ดสีดำในเนื้อเยื่อเป็นภาวะที่พอลิเมอร์คล้ายเมลานินที่มาจาก HGA สะสมในเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน ทำให้เกิดการเปลี่ยนสีเป็นน้ำเงิน-ดำ ชื่อนี้มาจากสีดังกล่าว การสะสมเกิดขึ้นในเนื้อเยื่อเกี่ยวพันทั่วร่างกาย รวมถึงตาขาว กระดูกอ่อนใบหู กระดูกอ่อนข้อ ลิ้นหัวใจ และไต ในตา ตาขาว เยื่อบุตา และกระจกตาได้รับผลกระทบ การสะสมเม็ดสีดำจากภายนอก (เกิดจากยาทาเฉพาะที่ เช่น ไฮโดรควิโนน) แตกต่างจากการสะสมเม็ดสีดำจากภายใน (ทางพันธุกรรม) ใน AKU
อาการทั่วร่างกายจะดำเนินไปตามอายุ
| ช่วงอายุ | อาการหลัก |
|---|---|
| วัยเด็ก | ปัสสาวะสีเข้มเท่านั้น |
| อายุ 20 ปีขึ้นไป | ข้ออักเสบ (เข่า, สะโพก, กระดูกสันหลัง) |
| อายุ 30 ปีขึ้นไป | การสะสมเม็ดสีในเนื้อเยื่อ |
| อายุ 40 ปีขึ้นไป | โรคลิ้นหัวใจและนิ่วในไต |
ภาวะเนื้อเยื่อตาดำคล้ำ (ocular ochronosis) มักพบได้ตั้งแต่อายุประมาณ 30 ปี และมักเป็นสัญญาณเริ่มต้นของโรค AKU
อาการแสดงทางตาที่พบบ่อย
การสะสมเม็ดสีสีน้ำเงินดำที่ตาขาว (Osler sign): มักเกิดบริเวณใกล้ลิมบัสของกระจกตาทางด้านจมูกและขมับของรอยแยกเปลือกตา พบได้ชัดเจนโดยเฉพาะที่จุดเกาะของกล้ามเนื้อเรกตัส外侧
การสะสมที่กระจกตาลักษณะคล้ายหยดน้ำมัน: การสะสมแบบจุดที่ระดับเยื่อโบว์แมน (Bowman’s membrane) ดำเนินไปตามเวลา
การสะสมเม็ดสีที่เยื่อบุตา: อาจร่วมกับหลอดเลือดเยื่อบุตาขยาย
รูปแบบการสะสมเม็ดสีที่ตาขาว: มีรายงาน 4 รูปแบบ ได้แก่ แบบตัวหนอน แบบปิงกีคิวลา (pinguecula-like) แบบจุด และแบบชั้น
อาการแสดงทางตาที่พบได้ค่อนข้างน้อย
สายตาเอียงจากกระจกตา: อาจเกิดสายตาเอียงที่ดำเนินไปเนื่องจากการบางของกระจกตาส่วนปลายตามแนวแกนของรอยโรค
โรคกระจกตาจากความผิดปกติของเมตาบอลิซึม: เนื่องจากการสะสมเม็ดสีในกระจกตา
ต้อหิน: มีรายงานการสะสมเม็ดสีในมุมของช่องหน้าม่านตา ต้อหินทุติยภูมิจาก CRVO และต้อหินมุมเปิดปฐมภูมิ
เยื่อเหนือจอประสาทตาบริเวณจุดรับภาพ: มีรายงานน้อย
การสะสมเม็ดสีที่ตาขาวและเยื่อบุตาโดยทั่วไปไม่ส่งผลโดยตรงต่อการมองเห็น อย่างไรก็ตาม หากการสะสมเม็ดสีที่กระจกตาดำเนินไป หรือเกิดต้อหินจากการสะสมเม็ดสีในมุมของช่องหน้าม่านตา อาจทำให้การมองเห็นลดลง แนะนำให้ติดตามผลด้วยการตรวจตาเป็นประจำ
โรคเอเคยู (AKU) เกิดจากการขาดกิจกรรมของเอนไซม์โฮโมเจนทิเสต 1,2-ไดออกซิจีเนส (homogentisate 1,2-dioxygenase) เนื่องจากการกลายพันธุ์ของยีน HGD (3q2) เอนไซม์นี้ผลิตขึ้นส่วนใหญ่ในเซลล์ตับและเร่งปฏิกิริยาการสลาย HGA ในวิถีการสลายไทโรซีน การขาดเอนไซม์ทำให้ HGA สะสมในร่างกายและขับออกทางปัสสาวะในปริมาณมาก (1-8 กรัมต่อวัน) 1)
HGA จะสะสมในเนื้อเยื่อคอลลาเจน โดยเฉพาะที่จมูก หู แก้ม เยื่อบุตา จุดเกาะของกล้ามเนื้อ กระจกตา และตาขาว
หากไม่มีแก๊สโครมาโทกราฟี สามารถใช้การทดสอบเบเนดิกต์ การทดสอบโซเดียมไฮดรอกไซด์ การทดสอบซิลเวอร์ไนเตรต หรือการทดสอบเฟอร์ริกคลอไรด์แทนได้ 1)
ไม่มีวิธีการรักษาที่หายขาดสำหรับ AKU มาเป็นเวลานาน แต่ด้วยการถือกำเนิดของนิติซิโนน ทำให้การรักษาที่ปรับเปลี่ยนโรคเป็นไปได้
มีรายงานผลข้างเคียงของนิติซิโนน เช่น โรคกระจกตาแบบเดนไดรต์จากภาวะไทโรซีนในเลือดสูง 1) สามารถป้องกันผลข้างเคียงได้โดยรักษาระดับไทโรซีนให้ต่ำกว่า 500–600 ไมโครโมล/ลิตร 1)
การทดลอง SONIA 2 แสดงให้เห็นว่า nitisinone ขนาด 10 มก./วัน ช่วยลดอาการปวดข้อและกระดูกสันหลัง ปรับปรุงความหนาแน่นของกระดูก (T-score) และยับยั้งการดำเนินของเม็ดสีที่ตาเป็นเวลา 48 เดือน 2)
Nitisinone เป็นยาที่ยับยั้งเอนไซม์ 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase ซึ่งยับยั้งการผลิต HGA เดิมได้รับการอนุมัติให้รักษาโรคไทโรซีนในเลือดชนิดถ่ายทอดทางพันธุกรรมชนิดที่ 1 การทดลอง SONIA 1 แสดงให้เห็นว่าขนาด 8 มก./วัน ลด HGA ในปัสสาวะ 24 ชั่วโมงลง 98.8% 2) การทดลอง SONIA 2 ยืนยันการยับยั้งการดำเนินของอาการข้อและตา และได้รับการอนุมัติในยุโรปปี 2020 สำหรับผู้ป่วย AKU ผู้ใหญ่ 2)
เอนไซม์ homogentisate 1,2-dioxygenase ผลิตในเซลล์ตับและเปลี่ยน HGA เป็น maleylacetoacetate ในวิถีการสลายไทโรซีน การขาดเอนไซม์นี้ทำให้ HGA สะสมในร่างกาย
HGA สร้างพอลิเมอร์คล้ายเมลานิน (เม็ดสีที่ทำให้เนื้อเยื่อดำคล้ำ) ผ่านกระบวนการออกซิเดชันที่อาศัยกรดเบนโซควิโนนอะซิติก เม็ดสีนี้เกาะติดกับเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน ทำให้เกิดการเปลี่ยนสีเป็นสีน้ำเงินดำและความเสียหายของเนื้อเยื่อ
พอลิเมอร์ HGA สะสมในเนื้อเยื่อเกี่ยวพันที่อุดมด้วยคอลลาเจน ในตา มักเกิดที่ตำแหน่งต่อไปนี้
HGA แสดงความเป็นพิษโดยตรงต่อเซลล์กระดูกอ่อน ทำให้เกิดเนื้อตายของกระดูกอ่อนและการทำลายข้อต่อที่เร่งขึ้น 2) กระบวนการที่คล้ายกันเกิดขึ้นที่ลิ้นหัวใจ โดยความชุกของลิ้นเอออร์ตาตีบสูงถึง 22.2% ในผู้ป่วย AKU 2) ระดับ N-telopeptide ของคอลลาเจน (NTx) ในปัสสาวะสูงขึ้น ซึ่งมีส่วนทำให้การสลายกระดูกเพิ่มขึ้นและโรคกระดูกพรุน 2)
AKU ไม่ได้ทำให้อายุขัยสั้นลง แต่ส่งผลกระทบอย่างมีนัยสำคัญต่อคุณภาพชีวิตเนื่องจากโรคข้อ ภาวะแทรกซ้อนทางหัวใจและหลอดเลือด และนิ่วในไต 2) การเริ่มใช้ยา nitisinone ตั้งแต่เนิ่นๆ สามารถป้องกันการสะสมของ HGA และยับยั้งการดำเนินของภาวะเนื้อเยื่อดำคล้ำ 1)2) อย่างไรก็ตาม ผลของ nitisinone ต่อโรคข้อจากเนื้อเยื่อดำคล้ำระยะลุกลามมีจำกัด ดังนั้นการวินิจฉัยและการรักษาตั้งแต่เนิ่นๆ จึงมีความสำคัญ 1)
การสะสมเม็ดสีในตาไม่ได้ไม่มีการดำเนินโรค แต่จะขยายตัวตามเวลา การพยากรณ์โรคทางสายตาค่อนข้างดี เว้นแต่จะมีโรคต้อหินร่วมด้วย
