Alkaptonüri (AKU), tirozin yıkım yolunda bir ara ürün olan homogentisik asidin (HGA) parçalanmasını katalize eden homogentisat 1,2-dioksijenaz enziminin eksikliği sonucu HGA’nın vücutta biriktiği nadir görülen otozomal resesif bir amino asit metabolizma bozukluğudur. Sorumlu gen kromozom 3’te (3q2) yer alır.
1902’de Sir Archibald Garrod tarafından kalıtsal bir hastalık olarak bildirilmiş ve ilk kez «doğuştan metabolizma hataları» kavramı ortaya atılmıştır. Dünya genelinde görülme sıklığı 250.000 ila 1.000.000’de 1 olarak tahmin edilmektedir 2). Slovakya ve Dominik Cumhuriyeti’nde yaklaşık 19.000’de 1 gibi yüksek bir sıklık görülür. Japonya’da oldukça nadirdir.
AKU’nun klasik üçlüsü koyu renkli idrar, okronozis ve okronotik artropatidir. HGA, benzokinon asetik asit aracılığıyla oksidasyon süreciyle melanin benzeri polimerler oluşturur ve bağ dokusunda birikerek multisistemik hastalığa yol açar. Gözde okronozis genellikle ortalama 30 yaş civarında ortaya çıkar ve sıklıkla hastalığın ilk belirtisidir.
QOkronozis nedir?
A
Okronozis, HGA kaynaklı melanin benzeri polimerlerin bağ dokusunda birikerek mavi-siyah renk değişikliğine yol açmasıdır. Adını bu renkten alır. Sklera, kulak kıkırdağı, eklem kıkırdağı, kalp kapakçıkları ve böbrekler gibi tüm vücuttaki bağ dokusunda birikir. Gözde sklera, konjonktiva ve kornea etkilenir. AKU’daki okronozis endojen (kalıtsal) olup, ekzojen okronozisten (hidrokinon gibi topikal ilaçlara bağlı cilt renk değişikliği) farklıdır.
Elif Demirkilinc Biler, Suzan Guven Yilmaz, Melis Palamar, Pedram Hamrah, et al. In Vivo Confocal Microscopy and Anterior Segment Optic Coherence Tomography Findings in Ocular Ochronosis 2015 Dec 15 Case Rep Ophthalmol Med. 2015 Dec 15; 2015:592847 Figure 3. PMCID: PMC4693010. License: CC BY.
Alkaptonüri olgu 2’de sağ ve sol göz konjonktivasının klinik fotoğrafları ve in vivo konfokal mikroskopi görüntüleri. Sol üst resim (a) sağ gözün nazal konjonktivasını, sağ üst resim (b) sol gözün nazal konjonktivasını göstermektedir. Alt resimler (c) ve (d) konjonktiva altında homojentisik asit birikimini (siyah ok), dendritik hücreleri (yıldız) ve düşük reflektans alanlarını (siyah üçgen) göstermektedir.
Oküler okronozis genellikle 30’lu yaşlardan itibaren fark edilir ve sıklıkla AKU’nun erken bir belirtisidir.
Sık Görülen Oküler Bulgular
Skleranın mavi-siyah pigmentasyonu (Osler bulgusu): Palpebral aralığın nazal ve temporalinde, korneal limbus yakınında sık görülür. Özellikle lateral rektus kasının insersiyonunda belirgindir.
Yağ damlası şeklinde korneal birikintiler: Bowman tabakası seviyesinde noktasal birikintiler. Zamanla ilerler.
Konjonktival pigmentasyon: Dilate konjonktival damarlar eşlik edebilir.
Skleral pigmentasyon paternleri: Dört tip tanımlanmıştır: solucan benzeri, pinguekula benzeri, noktasal ve tabakalı.
Sklera ve konjonktiva pigmentasyonu genellikle görmeyi doğrudan etkilemez. Ancak korneal birikintiler ilerlerse veya açıda pigment birikimi glokoma yol açarsa görme azalması meydana gelebilir. Düzenli oftalmolojik muayenelerle takip önerilir.
AKU, HGD genindeki (3q2) mutasyon nedeniyle homogentisat 1,2-dioksijenaz enzim aktivitesinin eksikliğinden kaynaklanır. Bu enzim esas olarak karaciğer hücrelerinde üretilir ve tirozin yıkım yolunda HGA’nın parçalanmasını katalize eder. Enzim eksikliği, HGA’nın vücutta birikmesine ve idrarla büyük miktarlarda atılmasına (günde 1-8 g) yol açar 1).
HGA, kollajen dokularda, özellikle burun, kulak, yanaklar, konjonktiva, kas bağlantı noktaları, kornea ve sklerada birikir.
AKU için uzun süre kesin bir tedavi bulunmamaktaydı, ancak nitisinonun ortaya çıkışı ile hastalık modifiye edici tedavi mümkün hale gelmiştir.
Nitisinon: 4-hidroksifenilpiruvat oksidazı inhibe ederek HGA üretimini baskılar. SONIA 2 çalışmasında (uluslararası çok merkezli randomize kontrollü çalışma) günde 10 mg dozunda eklem ağrısında azalma, kemik yoğunluğunda iyileşme ve göz pigmentasyonunun ilerlemesinde yavaşlama gösterilmiştir2). 2020 yılında Avrupa İlaç Ajansı (EMA) tarafından erişkin AKU hastalarında kullanımı onaylanmıştır2)
Askorbik asit (C vitamini): Antioksidan etkisi nedeniyle teorik bir temeli vardır, ancak etkinliği kanıtlanmamıştır1)2)
Düşük proteinli diyet: Fenilalanin ve tirozin alımının kısıtlanması. Erişkinlerde uzun süreli uyum zordur2)
Nitisinonun yan etkileri arasında tirozinemiye bağlı dendritik keratopati bildirilmiştir1). Tirozin düzeyinin 500-600 μmol/L’nin altında tutulması ile yan etkilerin önlenebileceği düşünülmektedir1).
SONIA 2 çalışmasında, günde 10 mg nitisinonun 48 ay boyunca eklem ve omurga ağrısını azalttığı, kemik yoğunluğunu (T-skoru) iyileştirdiği ve göz pigmentasyonunun ilerlemesini yavaşlattığı gösterilmiştir2).
Glokom yönetimi: Açıda pigment birikimine bağlı glokom gelişirse uygun tedavi uygulanır
QNitisinon nedir?
A
Nitisinon, 4-hidroksifenilpiruvat oksidazı inhibe ederek HGA üretimini baskılayan bir ilaçtır. Başlangıçta kalıtsal tirozinemi tip 1 tedavisi için onaylanmıştır. SONIA 1 çalışması, günde 8 mg dozun 24 saatlik idrar HGA’sını %98,8 oranında azalttığını göstermiştir2). SONIA 2 çalışması eklem ve göz semptomlarının ilerlemesini yavaşlattığını doğrulamış ve 2020’de Avrupa’da erişkin AKU hastalarında kullanımı onaylanmıştır2).
Homogentizat 1,2-dioksijenaz, karaciğer hücrelerinde üretilir ve tirozin yıkım yolunda HGA’yı maleilasetoasetata dönüştürür. Bu enzimin eksikliği, HGA’nın vücutta birikmesine yol açar.
HGA, benzokinon asetik asit aracılı oksidasyon süreciyle melanin benzeri polimerler (doku kararması pigmenti) oluşturur. Bu pigment bağ dokusuna yapışarak mavi-siyah renk değişikliği ve doku hasarına neden olur.
HGA, kondrositler üzerinde doğrudan toksik etki göstererek kıkırdak nekrozu ve hızlanmış eklem yıkımına yol açar2). Benzer süreç kalp kapakçıklarında da meydana gelir ve AKU hastalarında aort darlığı prevalansı %22,2’ye ulaşır2). İdrar kollajen N-telopeptid (NTx) seviyeleri yükselmiştir, bu da artmış kemik rezorpsiyonuna ve osteoporoza katkıda bulunur2).
AKU yaşam süresini kısaltmaz, ancak artropati, kardiyovasküler komplikasyonlar ve böbrek taşları yaşam kalitesini önemli ölçüde etkiler2). Nitisinonun erken başlanması HGA birikimini önleyebilir ve okronoz ilerlemesini durdurabilir1)2). Ancak, ilerlemiş okronotik artropatide nitisinonun etkisi sınırlıdır ve erken tanı ve tedavi önemlidir1).
Gözdeki pigment birikimi ilerleyicidir ve yaşla birlikte genişler. Glokom gelişmediği sürece görme prognozu nispeten iyidir.
Bhatti IA, Saqib M, Rehman IU, Amjed S, Hashim HT, Butt AA. Managing Alkaptonuria in Absence of Appropriate Medication: A Case Report and Review of Literature. Clin Med Res. 2024;22(2):107-111.
Roopnarinesingh RC, Donlon NE, Reynolds JV. Alkaptonuria: clinical manifestations and an updated approach to treatment of a rare disease. BMJ Case Rep. 2021;14:e244240.
Gupta PC, Balamurugan R, Ram J. Ocular and systemic manifestations of alkaptonuria. QJM. 2019;112(5):369. PMID: 30476261.
Makale metnini kopyalayıp tercih ettiğiniz yapay zeka asistanına yapıştırabilirsiniz.
Makale panoya kopyalandı
Aşağıdaki yapay zeka asistanlarından birini açın ve kopyalanan metni sohbet kutusuna yapıştırın.
