البيلة الكابتونية (AKU) هي اضطراب نادر في استقلاب الأحماض الأمينية، يورث بشكل صبغي جسدي متنحي، وينتج عن نقص إنزيم هوموجنتيزات 1،2-ديوكسيجيناز الذي يحفز تحلل حمض الهوموجنتيزيك (HGA)، وهو وسيط في مسار تحلل التيروزين. يؤدي هذا النقص إلى تراكم HGA في الجسم. يقع الجين المسبب على الكروموسوم 3 (3q2).
في عام 1902، وصف السير أرشيبالد جارود المرض كاضطراب وراثي، وطرح لأول مرة مفهوم “الأخطاء الأيضية الخلقية”. يُقدر معدل الإصابة العالمي بحالة واحدة لكل 250,000 إلى 1,000,000 شخص 2). في سلوفاكيا وجمهورية الدومينيكان، يصل المعدل إلى حالة واحدة لكل 19,000 شخص. في اليابان، المرض نادر جدًا.
تتميز AKU بثلاثية كلاسيكية: البول الداكن، التصبغ الداكن للأنسجة (ochronosis)، والتهاب المفاصل التصبغي. يشكل HGA بوليمرات شبيهة بالميلانين عبر عملية أكسدة بوساطة حمض البنزوكينون أسيتيك، وتترسب في النسيج الضام مسببة مرضًا متعدد الأجهزة. يظهر التصبغ العيني عادةً في متوسط عمر 30 عامًا، وغالبًا ما يكون العلامة المبكرة للمرض.
التصبغ الداكن للأنسجة هو حالة تترسب فيها بوليمرات شبيهة بالميلانين مشتقة من HGA في النسيج الضام، مما يؤدي إلى تلون أزرق-أسود. الاسم مشتق من هذا اللون. تترسب في النسيج الضام في جميع أنحاء الجسم، بما في ذلك الصلبة، غضروف الأذن، الغضروف المفصلي، صمامات القلب، والكلى. في العين، تتأثر الصلبة والملتحمة والقرنية. يختلف التصبغ الداكن الخارجي (الناتج عن أدوية موضعية مثل الهيدروكينون) عن التصبغ الداكن الداخلي (الوراثي) في AKU.
تتقدم الأعراض الجهازية مع تقدم العمر.
| العمر | الأعراض الرئيسية |
|---|---|
| الطفولة | البول الداكن فقط |
| من العشرينات | التهاب المفاصل (الركبة، الورك، العمود الفقري) |
| من الثلاثينات | التصبغ في الأنسجة |
| من الأربعينات | أمراض صمامات القلب وحصوات الكلى |
يظهر تغمُّد أنسجة العين عادةً حوالي سن الثلاثين، وغالبًا ما يكون علامة مبكرة لمرض البيلة الكابتونية (AKU).
النتائج العينية الشائعة
تصبغ الصلبة باللون الأزرق الداكن (علامة أوسلر): يحدث غالبًا بالقرب من حوف القرنية في الجانبين الأنفي والصدغي من شق الجفن. ويلاحظ بشكل خاص عند موضع ارتطام العضلة المستقيمة الخارجية.
ترسبات القرنية الشبيهة بقطرات الزيت: ترسبات نقطية على مستوى غشاء بومان. تتقدم مع مرور الوقت.
تصبغ الملتحمة: قد يترافق مع أوعية ملتحمة متوسعة.
أنماط تصبغ الصلبة: تم الإبلاغ عن أربعة أنماط: الشكل الدودي، الشبيه بالظفرة، النقطي، والطبقي.
النتائج العينية النادرة نسبيًا
اللابؤرية القرنية: قد يحدث لابؤرية تقدمية نتيجة ترقق القرنية المحيطية على طول محور الآفة.
اعتلال القرنية الاستقلابي: بسبب ترسب الصباغ في القرنية.
الجلوكوما: تم الإبلاغ عن تراكم الصباغ في زاوية الغرفة الأمامية، والجلوكوما التالية لانسداد الوريد الشبكي المركزي، والجلوكوما مفتوحة الزاوية الأولية.
الغشاء فوق الشبكي البقعي: نادرًا ما يُبلغ عنه.
تصبغ الصلبة والملتحمة في حد ذاته لا يؤثر عادةً على حدة البصر بشكل مباشر. ومع ذلك، إذا تقدم التصبغ في القرنية أو تطور الجلوكوما بسبب تراكم الصباغ في زاوية الغرفة الأمامية، فقد يؤدي ذلك إلى انخفاض الرؤية. يُوصى بإجراء فحوصات عينية منتظمة للمتابعة.
يحدث البيلة الكابتونية (AKU) بسبب نقص نشاط إنزيم هوموجنتيزات 1،2-ديوكسيجيناز الناتج عن طفرة في جين HGD (3q2). يُنتج هذا الإنزيم بشكل رئيسي في خلايا الكبد ويحفز تحلل HGA في مسار تحلل التيروزين. يؤدي نقص الإنزيم إلى تراكم HGA في الجسم وإفرازه بكميات كبيرة في البول (1-8 غرام يوميًا) 1).
يترسب HGA في الأنسجة الكولاجينية، خاصة في الأنف والأذن والخدين والملتحمة ومواقع ارتباط العضلات والقرنية والصلبة.
إذا لم يتوفر كروماتوغرافيا الغاز، يمكن استخدام اختبار بنديكت، اختبار هيدروكسيد الصوديوم، اختبار نترات الفضة، أو اختبار كلوريد الحديديك كبديل 1).
لم يكن هناك علاج شافٍ للبيلة الكابتونية لفترة طويلة، لكن ظهور النيتيسينون جعل العلاج المعدل للمرض ممكنًا.
تم الإبلاغ عن آثار جانبية للنيتيسينون مثل اعتلال القرنية الشجري الناتج عن تيروزين الدم 1). يمكن الوقاية من الآثار الجانبية بالحفاظ على مستويات التيروزين أقل من 500-600 ميكرومول/لتر 1).
أظهرت تجربة SONIA 2 أن النيتيسينون بجرعة 10 ملغ/يوم يقلل من آلام المفاصل والعمود الفقري، ويحسن كثافة العظام (T-score)، ويبطئ تقدم التصبغ العيني على مدى 48 شهرًا 2).
النيتيسينون (nitisinone) هو دواء يثبط إنزيم 4-هيدروكسي فينيل بيروفات أوكسيديز، مما يثبط إنتاج HGA. كان معتمدًا في الأصل لعلاج التيروزين في الدم الوراثي من النوع 1. أظهرت تجربة SONIA 1 أن جرعة 8 ملغ/يوم تقلل HGA في البول على مدار 24 ساعة بنسبة 98.8% 2). أكدت تجربة SONIA 2 إبطاء تقدم الأعراض المفصلية والعينية، وتمت الموافقة على استخدامه في أوروبا عام 2020 لمرضى AKU البالغين 2).
يتم إنتاج إنزيم هوموجنتيزات 1،2-ديوكسيجيناز في خلايا الكبد، ويحول HGA إلى حمض الماليل أسيتو أسيتيك في مسار تحلل التيروزين. يؤدي نقص هذا الإنزيم إلى تراكم HGA في الجسم.
يشكل HGA بوليمرات شبيهة بالميلانين (صبغة اسوداد الأنسجة) من خلال عملية أكسدة بوساطة حمض البنزوكينون أسيتيك. تلتصق هذه الصبغة بالنسيج الضام، مما يسبب تغير اللون الأزرق الأسود وتلف الأنسجة.
تترسب بوليمرات HGA في النسيج الضام الغني بالكولاجين. في العين، تحدث في المواقع التالية بشكل شائع.
يظهر HGA سمية مباشرة تجاه الخلايا الغضروفية، مما يؤدي إلى نخر الغضروف وتدمير المفصل المتسارع 2). تحدث عملية مماثلة في صمامات القلب، حيث يصل معدل انتشار تضيق الأبهر إلى 22.2% من مرضى AKU 2). يرتفع مستوى الكولاجين N-تيلوبيبتيد (NTx) في البول، مما يساهم في زيادة ارتشاف العظام وهشاشة العظام 2).
لا يقلل AKU من العمر الافتراضي بحد ذاته، لكنه يؤثر بشكل كبير على جودة الحياة بسبب التهاب المفاصل والمضاعفات القلبية الوعائية وحصوات الكلى 2). يمكن للبدء المبكر في النيتيسينون أن يمنع تراكم HGA ويمنع تقدم اسوداد الأنسجة 1)2). ومع ذلك، فإن تأثير النيتيسينون على التهاب المفاصل الأسود المتقدم محدود، مما يجعل التشخيص والعلاج المبكرين مهمين 1).
تصبغ العين ليس غير تقدمي، بل يتسع مع مرور الوقت. يكون الإنذار البصري جيدًا نسبيًا ما لم يترافق مع الجلوكوما.
