آلکاپتونوری (AKU) یک اختلال نادر متابولیسم اسید آمینه با وراثت اتوزومال مغلوب است که در اثر کمبود آنزیم هموژنتیزات 1،2-دی اکسیژناز ایجاد میشود و منجر به تجمع هموژنتیزیک اسید (HGA) در بدن میگردد. ژن مسئول بر روی کروموزوم 3 (3q2) قرار دارد.
در سال 1902، سر آرچیبالد گارود آن را به عنوان یک بیماری ارثی گزارش کرد و برای اولین بار مفهوم «خطاهای مادرزادی متابولیسم» را مطرح نمود. بروز جهانی 1 در 250,000 تا 1,000,000 نفر تخمین زده میشود 2). در اسلواکی و جمهوری دومینیکن، فراوانی حدود 1 در 19,000 نفر است. در ژاپن بسیار نادر است.
AKU سه گانه کلاسیک دارد: ادرار تیره، اکرونوزیس و آرتروپاتی اکرونوتیک. HGA از طریق اکسیداسیون به اسید بنزوکینون استیک تبدیل شده و پلیمرهای شبه ملانین تشکیل میدهد که در بافت همبند رسوب کرده و باعث بیماری چندسیستمی میشود. اکرونوزیس چشمی معمولاً در حدود 30 سالگی ظاهر میشود و اغلب اولین علامت بیماری است.
اکرونوزیس وضعیتی است که در آن پلیمرهای شبه ملانین مشتق از HGA در بافت همبند رسوب کرده و باعث تغییر رنگ آبی-سیاه میشود. نام آن از رنگ آن گرفته شده است. رسوب در بافت همبند سراسر بدن از جمله صلبیه، غضروف گوش، غضروف مفاصل، دریچههای قلب و کلیهها رخ میدهد. در چشم، صلبیه، ملتحمه و قرنیه درگیر میشوند. اکرونوزیس AKU درونزا (ارثی) است و با اکرونوزیس برونزا (ناشی از مصرف موضعی هیدروکینون) متفاوت است.
علائم سیستمیک با افزایش سن پیشرفت میکنند.
| سن | علائم اصلی |
|---|---|
| کودکی | فقط ادرار تیره |
| دهه سوم به بعد | آرتریت (زانو، لگن، ستون فقرات) |
| دهه چهارم به بعد | رسوب رنگدانه در بافتها |
| دهه پنجم به بعد | بیماری دریچه قلب و سنگ کلیه |
اوکرونوزیس چشمی معمولاً از حدود ۳۰ سالگی قابل مشاهده است و اغلب نشانه اولیه AKU محسوب میشود.
یافتههای شایع چشمی
رنگدانه آبی-مشکی صلبیه (علامت اوسلر): اغلب در نزدیکی لیمبوس قرنیه در طرف بینی و گیجگاهی شکاف پلکی رخ میدهد. به ویژه در محل اتصال عضله راست خارجی شایع است.
رسوبات قطرهروغنی قرنیه: رسوبات نقطهای در سطح غشای بومن که با گذشت زمان پیشرفت میکند.
رنگدانه ملتحمه: ممکن است با عروق ملتحمه گشاد شده همراه باشد.
الگوهای رنگدانه صلبیه: چهار نوع گزارش شده است: کرممانند، پینگوئکولا-مانند، نقطهای و لایهای.
یافتههای نسبتاً نادر چشمی
آستیگماتیسم قرنیه: نازک شدن قرنیه محیطی در محور ضایعه میتواند منجر به آستیگماتیسم پیشرونده شود.
کراتوپاتی متابولیک: ناشی از رسوب رنگدانه در قرنیه.
گلوکوم: تجمع رنگدانه در زاویه، گلوکوم ثانویه به CRVO و گلوکوم اولیه زاویه باز گزارش شده است.
غشای اپیرتینال ماکولا: به ندرت گزارش شده است.
رنگدانه صلبیه و ملتحمه معمولاً مستقیماً بر بینایی تأثیر نمیگذارد. با این حال، اگر رسوبات قرنیه پیشرفت کنند یا تجمع رنگدانه در زاویه منجر به گلوکوم شود، ممکن است کاهش بینایی رخ دهد. پیگیری منظم با معاینات چشم پزشکی توصیه میشود.
AKU به دلیل نقص فعالیت آنزیم هموژنتیزات 1،2-دیاکسیژناز ناشی از جهش در ژن HGD (3q2) ایجاد میشود. این آنزیم عمدتاً در سلولهای کبدی تولید میشود و تجزیه HGA را در مسیر تخریب تیروزین کاتالیز میکند. کمبود آنزیم منجر به تجمع HGA در بدن و دفع زیاد آن در ادرار (1 تا 8 گرم در روز) میشود 1).
HGA در بافتهای کلاژنی، به ویژه در بینی، گوش، گونهها، ملتحمه، محل اتصال عضلات، قرنیه و صلبیه رسوب میکند.
در صورت عدم دسترسی به کروماتوگرافی گازی، میتوان از آزمایش بندیکت، آزمایش هیدروکسید سدیم، آزمایش نیترات نقره و آزمایش کلرید فریک استفاده کرد1).
برای مدت طولانی درمان قطعی برای AKU وجود نداشت، اما با ظهور نیتیزینون، درمان اصلاحکننده بیماری ممکن شد.
عوارض جانبی نیتیزینون شامل کراتوپاتی دندریتیک ناشی از تیروزینمی گزارش شده است1). با حفظ سطح تیروزین زیر 500-600 میکرومول در لیتر میتوان از عوارض جانبی پیشگیری کرد1).
در مطالعه SONIA 2، نیتیسینون با دوز 10 میلیگرم در روز باعث کاهش درد مفاصل و ستون فقرات، بهبود تراکم استخوان (T-score) و کاهش پیشرفت رنگدانههای چشمی به مدت 48 ماه شد2).
نی تیسینون (nitisinone) دارویی است که آنزیم 4-هیدروکسی فنیل پیروات اکسیداز را مهار کرده و تولید HGA را کاهش میدهد. این دارو در اصل برای درمان تیروزینمی ارثی نوع 1 تأیید شده بود. مطالعه SONIA 1 نشان داد که دوز 8 میلیگرم در روز، HGA ادرار 24 ساعته را 98.8٪ کاهش میدهد2). مطالعه SONIA 2 تأیید کرد که پیشرفت علائم مفصلی و چشمی را مهار میکند و در سال 2020 در اروپا برای استفاده در بیماران بزرگسال AKU تأیید شد2).
آنزیم هموژنتیزات 1،2-دیاکسیژناز در سلولهای کبدی تولید میشود و HGA را در مسیر تجزیه تیروزین به مالئیل استواستات تبدیل میکند. کمبود این آنزیم منجر به تجمع HGA در بدن میشود.
HGA از طریق فرآیند اکسیداسیون با واسطه بنزوکینون استیک اسید، پلیمرهای شبه ملانین (رنگدانه سیاهکننده بافت) را تشکیل میدهد. این رنگدانه به بافت همبند چسبیده و باعث تغییر رنگ آبی-سیاه و آسیب بافتی میشود.
پلیمرهای HGA در بافت همبند غنی از کلاژن رسوب میکنند. در چشم، نواحی زیر شایعتر هستند:
HGA برای سلولهای غضروفی سمی مستقیم است و منجر به نکروز غضروف و تخریب تسریعشده مفصل میشود2). فرآیند مشابهی در دریچههای قلب رخ میدهد و شیوع تنگی دریچه آئورت در بیماران AKU به ۲۲.۲٪ میرسد2). سطح تلپپتید N-ترمینال کلاژن (NTx) ادرار افزایش یافته که نشاندهنده افزایش جذب استخوان و کمک به پوکی استخوان است2).
AKU طول عمر را کوتاه نمیکند، اما آرتروپاتی، عوارض قلبی-عروقی و سنگ کلیه تأثیر قابلتوجهی بر کیفیت زندگی دارند2). شروع زودهنگام نیتیسینون میتواند از تجمع HGA جلوگیری کرده و پیشرفت اکرونوز را مهار کند1)2). با این حال، تأثیر نیتیسینون بر آرتروپاتی اکرونوتیک پیشرفته محدود است و تشخیص و درمان زودهنگام اهمیت دارد1).
رنگدانهگذاری چشم غیرقابل برگشت نیست و با افزایش سن گسترش مییابد. پیشآگهی بینایی نسبتاً خوب است مگر اینکه گلوکوم ایجاد شود.
