کراتوپاتی متابولیک (metabolic keratopathy) اصطلاحی است برای گروهی از بیماریها که در اثر اختلالات متابولیک، تغییرات ساختاری و عملکردی در قرنیه ایجاد میکنند. تجمع غیرطبیعی محصولات متابولیک مانند پروتئینها، کربوهیدراتها و لیپیدها در بافت قرنیه باعث کاهش شفافیت میشود.
این گروه شامل بیماریهای متابولیک ارثی ناشی از نقص آنزیمی مادرزادی و همچنین اختلالات اکتسابی تنظیم متابولیک مانند دیابت است. بسیاری از بیماریهای متابولیک ارثی با الگوی اتوزومال مغلوب به ارث میرسند و ناشی از نقص یک آنزیم منفرد هستند.
گاهی با دیستروفی قرنیه اشتباه گرفته میشود، اما در موارد زیر تفاوت دارد:
علاوه بر مرکز قرنیه، محیط آن نیز درگیر میشود.
تغییرات در چندین لایه قرنیه رخ میدهد
تمایل به پیشرفت در طول زمان دارد
کراتوپاتی دیابتی (diabetic keratopathy) شایعترین کراتوپاتی متابولیک از نظر بالینی است و گزارش شده است که در ۴۷ تا ۶۴٪ از بیماران دیابتی رخ میدهد3).
Qتفاوت کراتوپاتی متابولیک و دیستروفی قرنیه چیست؟
A
دیستروفی قرنیه یک ناهنجاری اولیه بافت قرنیه است که عمدتاً بخش مرکزی قرنیه را درگیر میکند. در مقابل، کراتوپاتی متابولیک تغییرات قرنیهای ناشی از اختلالات متابولیک سیستمیک است که با درگیری گسترده شامل بخش محیطی قرنیه و تغییرات در چندین لایه مشخص میشود. اغلب با علائم سیستمیک همراه است.
علائم ذهنی کراتوپاتی متابولیک به بیماری زمینهای و شدت آسیب قرنیه بستگی دارد. در رسوبات خفیف، اغلب بدون علامت است. با پیشرفت، کاهش بینایی احساس میشود.
در کراتوپاتی دیابتی، به دلیل کاهش حس قرنیه، علائم به راحتی قابل تشخیص نیستند. ممکن است علائم خشکی چشم (احساس خشکی، احساس جسم خارجی) بروز کند2). در صورت آسیب اپیتلیوم قرنیه، بیمار از درد، اشکریزش و فتوفوبی شکایت میکند.
در سیستینوز، فتوفوبی شدید و بلفارواسپاسم ناشی از رسوب کریستالهای قرنیه مشخصه است.
یافتههای کراتوپاتی دیابتی متنوع هستند. کراتوپاتی نقطهای سطحی، نقص پایدار اپیتلیال قرنیه و ادم قرنیه از موارد شایع هستند3). کاهش تراکم سلولهای اندوتلیال قرنیه و افزایش پلیمورفیسم مشاهده میشود1). میکروسکوپ کانفوکال کاهش تراکم فیبرهای عصبی قرنیه، کوتاهشدن طول و کاهش تراکم انشعابات را نشان میدهد2).
در موکوپلیساکاریدوز، نوع I (سندرم هورلر) و نوع VI باعث کدورت مهآلود در سراسر قرنیه میشوند. علت آن رسوب موکوپلیساکاریدها در استرومای قرنیه است، در حالی که غشای بومن و اندوتلیوم حفظ میشوند. در نوع II و III، اصولاً کدورت قرنیه مشاهده نمیشود.
در بیماری فابری، از حدود ۶ سالگی، رسوبات رنگدانهای خاکستری و مارپیچی (قرنیه حلزونیشکل) در سطح لایه پایه اپیتلیوم قرنیه ظاهر میشود. فراوانی کدورت قرنیه ۵۰ تا ۸۰ درصد است و اغلب در زنان ناقل نیز مشاهده میشود. این یافته مشابه رسوبات قرنیه ناشی از داروی ضدآریتمی آمیودارون است.
در بیماری ویلسون، رسوبات زرد رنگ مس (حلقه کایزر-فلیشر) در سطح غشای دسمه در سراسر محیط قرنیه مشاهده میشود. این یافته در ۸۰ تا ۹۰ درصد بیماران دیده میشود و ارزش تشخیصی بالایی دارد.
در سیستینوز، از ۱۶ ماهگی به بعد، کریستالهای سیستین قرنیه با میکروسکوپ اسلیت لمپ قابل مشاهده هستند. این کریستالها از استرومای قدامی محیطی شروع شده و به تمام لایهها گسترش مییابند.
کراتوپاتی متابولیک به دو نوع مادرزادی و اکتسابی تقسیم میشود.
اختلالات متابولیک مادرزادی
بیماریهای ذخیرهای لیزوزومی: شامل موکوپلیساکاریدوز، بیماریهای ذخیرهای لیپید (بیماری فابری، گوچر، نیمن-پیک)، موکولیپیدوز و سیستینوز. به دلیل کمبود آنزیم، سوبسترا در بافتهای سراسر بدن تجمع مییابد.
اختلالات متابولیسم لیپید: کمبود LCAT، بیماری تانگیر، دیستروفی قرنیه اشنیدر و غیره. لیپید و کلسترول در استرومای قرنیه رسوب میکنند.
اختلالات متابولیسم اسید آمینه: در تیروزینمی نوع ۲، ضایعات قرنیه شبه دندریتی ایجاد میشود. در آلکاپتونوری، رنگدانههای قهوهای روغنی در قرنیه دیده میشود.
اختلال متابولیسم مس: در بیماری ویلسون، به دلیل اختلال در سنتز سرولوپلاسمین، مس در سراسر بدن رسوب میکند. این بیماری با وراثت اتوزومال مغلوب در دهه دوم و سوم زندگی بروز میکند.
اختلالات متابولیک اکتسابی
دیابت: شایعترین علت. هیپرگلیسمی مزمن به اپیتلیوم، اعصاب، استروما و اندوتلیوم قرنیه آسیب میزند3).
نارسایی مزمن کلیه: به دلیل کلسیفیکاسیون متاستاتیک و التهاب مزمن، نمکهای کلسیم در قرنیه رسوب کرده و دژنراسیون نواری قرنیه ایجاد میشود4). نشت از شبکه عروقی لیمبوس مکانیسم رسوب است4).
هیپرلیپیدمی: در صورت مشاهده رسوب لیپید در لیمبوس قرنیه (حلقه جوانی) در افراد زیر ۴۰ سال، باید به هیپرکلسترولمی فامیلی مشکوک شد.
Qآسیب قرنیه در بیماران دیابتی با چه فراوانی رخ میدهد؟
A
گزارش شده است که کراتوپاتی دیابتی در ۴۷ تا ۶۴٪ از بیماران دیابتی رخ میدهد3). این عارضه به اشکال مختلف از جمله اختلال اپیتلیال، نوروپاتی و اختلال عملکرد اندوتلیال ظاهر میشود. کراتوپاتی ممکن است قبل از رتینوپاتی یا همزمان با آن بروز کند و این دو لزوماً همزمان نیستند1).
معاینه با لامپ شکاف (اسلیت لمپ): برای ارزیابی شکل، رنگ، توزیع و عمق رسوبات ضروری است. یافتههای اختصاصی بیماری مانند قرنیه گردابی در بیماری فابری و حلقه کایزر-فلیشر در بیماری ویلسون را تأیید میکند.
میکروسکوپ کانفوکال: برای ارزیابی رشتههای عصبی قرنیه مفید است. در کراتوپاتی دیابتی، کاهش تراکم رشتههای عصبی ممکن است قبل از رتینوپاتی رخ دهد 2). در بیماری فابری، اجسام درون سلولی قابل مشاهده است.
توموگرافی انسجام نوری بخش قدامی (OCT): برای ارزیابی ضخامت قرنیه و پیگیری رسوبات کریستالی در سیستینوز استفاده میشود.
بررسی سلولهای اندوتلیال قرنیه: در بیماران دیابتی کاهش تراکم سلولهای اندوتلیال و افزایش پلیمورفیسم مشاهده میشود 1).
اساس درمان، مدیریت بیماری زمینهای و مراقبت از آسیب قرنیه است.
درمان بیماری زمینهای
دیابت: کنترل دقیق قند خون از اهمیت بالایی برخوردار است.
بیماری فابری: درمان جایگزینی آنزیمی با آمادهسازی آلفا-گالاکتوزیداز انجام میشود. میتواند ظاهر قرنیه مارپیچی را کاهش دهد.
موکوپلیساکاریدوز: درمان جایگزینی آنزیمی بر اساس نوع بیماری انجام میشود.
بیماری ویلسون: درمان داخلی کاهش مس سرم یا پیوند کبد انجام میشود.
سیستینوز: مصرف خوراکی سیستئامین از پیشرفت آسیب کلیوی و اختلال رشد جلوگیری میکند. با این حال، برای رسوب سیستین در قرنیه، مصرف خوراکی مؤثر نیست.
مدیریت اختلالات قرنیه
اشک مصنوعی: از فرآوردههای بدون مواد نگهدارنده استفاده میشود. برای خشکی چشم دیابتی مؤثر است.
لنزهای تماسی درمانی: برای نقص اپیتلیال قرنیه پایدار استفاده میشود.
درمان قرنیه در سیستینوز: قطره چشمی سیستئامین هیدروکلراید در حل کریستالهای سیستین و کاهش فوتوفوبی مؤثر است، اما در ژاپن تأیید نشده است.
پیوند قرنیه: در موارد کدورت شدید قرنیه اندیکاسیون دارد. در MPS نوع I و VI، پیوند قرنیه ممکن است مؤثر باشد.
به عنوان درمان موضعی برای کراتوپاتی دیابتی، ترکیب ماده P و IGF-1 برای بهبود عملکرد سد اپیتلیال قرنیه و تسریع ترمیم زخم مؤثر است 2). سنگرمین (cenegermin: NGF نوترکیب) یک گزینه درمانی برای کراتوپاتی نوروتروفیک است 2).
برای ضایعات قرنیه در تیروزینمی نوع 2، رژیم غذایی محدود از تیروزین و فنیلآلانین از دوران نوزادی مؤثرترین است.
Qآیا قطره چشمی انسولین برای کراتوپاتی دیابتی مؤثر است؟
A
قطره چشمی انسولین موضعی در چندین مطالعه برای نقص اپیتلیال قرنیه دیابتی مؤثر گزارش شده است 2). از طریق مسیر RTK-PI3K/Akt/mTOR ترمیم زخم اپیتلیال قرنیه را تسریع میکند. با این حال، هنوز به عنوان درمان استاندارد تثبیت نشده و در مرحله کارآزمایی بالینی است 2).
کراتوپاتی دیابتی ناشی از هیپرگلیسمی مزمن است که به تمام لایههای قرنیه آسیب میرساند. چندین مسیر در پاتوفیزیولوژی آن نقش دارند2)3).
افزایش مسیر پلیول: هیپرگلیسمی باعث فعال شدن آنزیم آلدوز ردوکتاز و تجمع سوربیتول میشود که منجر به افزایش فشار اسمزی و استرس اکسیداتیو میگردد.
تجمع محصولات نهایی گلیکاسیون پیشرفته (AGE): گلیکاسیون غیرآنزیمی پروتئینها باعث افزایش اتصالات عرضی کلاژن قرنیه میشود2). سختی و ضخامت استرومای قرنیه افزایش مییابد1).
فعال شدن مسیر پروتئین کیناز C (PKC): تنظیم تکثیر و تمایز سلولی را مختل میکند.
استرس اکسیداتیو: تولید بیش از حد سوپراکسید میتوکندریایی باعث آسیب DNA و کاهش ظرفیت آنتیاکسیدانی سلول میشود2).
در اپیتلیوم قرنیه، اختلال در اتصالات محکم، ضخیم شدن غشای پایه و افزایش فعالیت پمفیگوئید مخاطی رخ میدهد که منجر به کاهش عملکرد سد اپیتلیال میشود3). در اعصاب قرنیه، فیبرهای با قطر کوچک عصب سهقلو (Aδ و C) آسیب دیده و حس قرنیه کاهش مییابد3). از دست دادن فاکتورهای نوروتروفیک حفظ هموستاز اپیتلیوم را دشوار میکند.
محتوای گلوکز در اشک افراد دیابتی تا چهار برابر افراد غیردیابتی است1). محتوای گلوکز در لایههای عمقی استرومای قرنیه بیشتر از لایههای سطحی است که تصور میشود علت کدورت سفید در عمق استروما باشد1).
در اندوتلیوم قرنیه، کاهش تراکم سلولی، افزایش پلیمورفیسم و اختلال در عملکرد پمپ Na⁺/K⁺-ATPase رخ میدهد که منجر به ادم قرنیه میشود3). HbA1c بالا، طول مدت دیابت و پیشرفت رتینوپاتی دیابتی با کاهش تراکم سلولهای اندوتلیال مرتبط است3).
پاتوفیزیولوژی قرنیه در بیماریهای مادرزادی متابولیک
در بیماریهای ذخیرهای لیزوزومی، کمبود آنزیم منجر به تجمع سوبستراهای هضمنشده در لیزوزوم و رسوب در کراتوسیتهای استرومای قرنیه و سلولهای اپیتلیال میشود. در موکوپلیساکاریدوزها، گلیکوزآمینوگلیکانها (درماتان سولفات، هپاران سولفات، کراتان سولفات) در استرومای قرنیه تجمع یافته و باعث کدورت میشوند. گلوکوم به دلیل تجمع غیرطبیعی ماتریکس خارج سلولی در ترابکولوم و افزایش مقاومت در برابر خروج زلالیه از کانال اشلم ایجاد میشود.
در بیماری فابری، کمبود آنزیم α-گالاکتوزیداز منجر به تجمع گلبوتریاوسیل سرامید در سلولهای پایه اپیتلیوم قرنیه و ایجاد الگوی رسوب مارپیچی میشود.
در سیستینوز، جهش در ژن سیستینوزین باعث اختلال در انتقال سیستین از لیزوزوم و تجمع کریستالهای سیستین در داخل سلولهای سراسر بدن میشود. رسوب در قرنیه تا سن ۲ سالگی رخ میدهد.
Qچرا در دیابت حس قرنیه کاهش مییابد؟
A
در دیابت، هیپرگلیسمی مزمن باعث آسیب به فیبرهای با قطر کوچک عصب سهقلو (الیاف Aδ و C) میشود 3). افزایش مسیر پلیاول، تجمع AGE و اختلال عملکرد میتوکندری باعث کاهش تراکم، طول و انشعاب فیبرهای عصبی قرنیه میشود 2). از دست دادن فاکتورهای نوروتروفیک نیز به کاهش حس قرنیه کمک میکند.
چندین پروتئین هستهای درگیر در پاتوژنز کراتوپاتی دیابتی شناسایی شدهاند و به عنوان اهداف درمانی جدید مورد توجه قرار گرفتهاند 3).
PPARδ در قرنیه بیماران دیابتی به طور قابل توجهی کاهش بیان دارد. تجویز خوراکی 30 روزه فنوفیبرات، آگونیست PPARδ، در 30 بیمار مبتلا به دیابت نوع 2 باعث بازسازی فیبرهای عصبی قرنیه، کاهش ادم عصبی و بهبود تراکم و عرض آنها شد 3).
HMGB1 در قرنیه موشهای دیابتی به طور قابل توجهی افزایش بیان دارد. مهار سیگنال HMGB1 با فرمولاسیون میسلی دیپتاسیم گلیسیریزینات باعث بهبود ترمیم زخم اپیتلیال و عصبی قرنیه دیابتی شد 3).
تجویز موضعی مهارکننده PTEN، bpV(pic)، از طریق فعالسازی مجدد سیگنال Akt باعث افزایش بازسازی اپیتلیال قرنیه دیابتی شد 3). همچنین تراکم فیبر عصبی قرنیه و بهبود حس قرنیه تأیید شد 3).
تجویز موضعی کلسیتریول (ویتامین D3 فعال) از طریق فعالسازی سیگنال آنتیاکسیدانی Nrf2 و مهار NLRP3 اینفلامازوم باعث بهبود ترمیم زخم و عصبدهی مجدد قرنیه دیابتی شد 2).
گزارش شده است که اسید آلفا-لیپوئیک استرس اکسیداتیو، التهاب و آپوپتوز را در سلولهای اپیتلیال قرنیه در محیط گلوکز بالا کاهش میدهد 2).
بیان بیش از حد SIRT1 از طریق افزایش miR-182 باعث بازسازی عصب قرنیه دیابتی شد. بیان بیش از حد SIRT3 از طریق ترویج میتوفاژی باعث بهبود ترمیم زخم قرنیه در محیط گلوکز بالا شد 3).
مهارکنندههای EZH2 (EPZ6438 و 3-دآزانپلانوسین A) در مدلهای حیوانی نشان دادهاند که فعالسازی میوفیبروبلاستهای قرنیه و فیبروز را مهار میکنند 3).
در آینده، روشنسازی بیشتر مکانیسمهای مولکولی این پروتئینهای هستهای و تأیید اثربخشی از طریق کارآزماییهای بالینی انسانی چالشهایی هستند که باید مورد توجه قرار گیرند 3).
