اوکسرورت (Oxervate / سنگرمین)

نکات کلیدی در یک نگاه

1. اُکسرورت (Oxervate) چیست

اُکسرورت (Oxervate™) یک قطره چشمی حاوی 0.002% (20 میکروگرم/میلی‌لیتر) سنگرمین-bkbj به عنوان ماده مؤثره است. این یک فاکتور رشد عصبی انسانی نوترکیب (rhNGF) است که با استفاده از باکتری اشریشیا کلی (Escherichia coli) تولید می‌شود.

در اوت 2018 توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) برای درمان کراتیت نوروتروفیک (NK) تأیید شد. این اولین و تنها داروی تأیید شده توسط FDA برای NK و همچنین اولین داروی بیولوژیک موضعی چشمی است. آژانس دارویی اروپا (EMA) در ژوئیه 2017 آن را برای NK مرحله 2-3 بر اساس طبقه‌بندی Mackie در افراد 18 سال و بالاتر تأیید کرد²⁾.

عامل رشد عصبی (NGF) نوعی نوروتروفین است که در دهه ۱۹۵۰ توسط ریتا لوی-مونتالچینی کشف شد ⁴⁾. نشان داده شده است که برای حفظ تغذیه قرنیه و ملتحمه، حفظ حس و ترمیم زخم ضروری است. در اواخر دهه ۱۹۹۰، یک مطالعه آزمایشی بر روی تجویز موضعی NGF به بیماران NK انجام شد و ایمنی آن تأیید گردید ⁴⁾. پس از آن، با انجام فاز I در سال ۲۰۱۳ و سپس فاز II (REPARO) و فاز III (NGF0214)، اثربخشی آن اثبات و منجر به تأیید شد.

NK یک بیماری نادر (بیماری یتیم) با شیوع ۱ تا ۵ در ۱۰۰۰۰ است ²⁾ و در ۱۳ تا ۲۷٪ از بیماران زخم قرنیه، NK نقش دارد ³⁾.

Q آیا اکسرویت در ژاپن قابل استفاده است؟

از سال 2025، Oxervate در ژاپن تأیید نشده است. در ژاپن، درمان NK عمدتاً شامل درمان‌های علامتی مانند اشک مصنوعی، پماد، لنزهای تماسی درمانی و پیوند غشای آمنیوتیک است. درمان‌هایی در سطح تحقیقات بالینی مانند قطره‌های ترکیبی ماده P و IGF-1 نیز در برخی مراکز پزشکی انجام می‌شود.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

Ahmed A Abdelghany, Francesco D’Oria, Jorge Alio Del Barrio, Jorge L Alio The Value of Anterior Segment Optical Coherence Tomography in Different Types of Corneal Infections: An Update 2021 Jun 27 J Clin Med. 2021 Jun 27; 10(13):2841 Figure 1. PMCID: PMC8267702. License: CC BY.

A: عکس بالینی که زخم (با فلش قرمز نشان داده شده) و کدورت قرنیه چشم بیمار را نشان می‌دهد. B: تصویر AS-OCT که نقص اپیتلیوم قرنیه در ناحیه زخم (با فلش قرمز نشان داده شده)، نازک شدن استرومای قرنیه و اندوتلیوم نامنظم قرنیه را نشان می‌دهد.

در این بخش، علائم و یافته‌های کراتیت نوروتروفیک (NK) که بیماری تحت درمان با اکسربرات است، مرور می‌شود.

علائم ذهنی

ویژگی اصلی NK این است که به دلیل کاهش حس قرنیه، بیمار دردی احساس نمی‌کند. در مقایسه با یافته‌های عینی قرنیه، فقدان علائم ذهنی تشخیص را دشوار می‌کند.

کاهش بینایی: زمانی که آسیب اپیتلیال به محور بینایی برسد، بیمار آن را احساس می‌کند.
قرمزی چشم: ممکن است با پرخونی ملتحمه همراه باشد
احساس جسم خارجی: ممکن است به صورت ناراحتی خفیف احساس شود

یافته‌های بالینی

NK بر اساس طبقه‌بندی Mackie به سه درجه تقسیم می‌شود.

مرحله ۱ (خفیف)

کراتوپاتی اپیتلیال نقطهای (SPK): آسیب منتشر اپیتلیوم قرنیه.

ناهنجاری لایه اشکی: کاهش ترشح اشک یا کوتاه شدن زمان پارگی (BUT).

کاهش حس قرنیه: کاهش حس در یک یا چند ربع قرنیه.

مرحله ۲ (متوسط)

نقص اپیتلیال پایدار: نقص اپیتلیال که بیش از دو هفته ادامه دارد. همراه با کدورت و برجستگی حاشیه.

ادم و کدورت قرنیه: تغییرات استرومایی اطراف نقص اپیتلیال.

مرحله ۳ (شدید)

زخم قرنیه: آسیب عمقی همراه با ذوب استروما.

خطر سوراخ شدن: با پیشرفت نازک شدن، به سوراخ شدن منجر می‌شود.

آمپیم اتاق قدامی استریل: به ندرت ظاهر می‌شود ¹⁾.

Zambino و همکاران (2021) موردی از بیمار NK مرحله 3 پس از کراتیت هرپس زوستر را گزارش کردند که آمپیم اتاق قدامی استریل (1.6 میلی‌متر) داشت. کشت قرنیه سه بار منفی بود و درمان با سنگرمین به تنهایی بدون استفاده از کورتیکواستروئید آغاز شد. آمپیم اتاق قدامی در 4 هفته ناپدید شد و بسته شدن اپیتلیال در 8 هفته حاصل شد ¹⁾.

3. علل و عوامل خطر

NK می‌تواند در هر سطحی از هسته عصب سه‌قلو تا انتهای عصبی قرنیه ایجاد شود.

علل اصلی و عوامل خطر به شرح زیر است:

طبقه‌بندی	علت	توضیحات
عفونت	کراتیت هرپسی	HSV 6%، HZV 12.8% منجر به NK می‌شوند³⁾
یاتروژنیک	جراحی مغز و اعصاب	تومور عصب شنوایی و رفع فشار عصب سه‌قلو
یاتروژنیک	جراحی چشم	پیوند قرنیه، جراحی آب مروارید، جراحی انکساری

پرتو درمانی: پس از پرتودرمانی مداری رخ می‌دهد. مواردی از پرتودرمانی برای متاستاز مداری سرطان پستان و پرتودرمانی کودکان برای رابدومیوسارکوم گزارش شده است²⁾
دیابت: شدت رتینوپاتی دیابتی با کاهش حس قرنیه همبستگی دارد. کراتوپاتی دیابتی جنبه‌های کراتوپاتی نوروپاتیک را نیز دارد.
ترومای شیمیایی و استفاده مزمن از قطره‌های چشمی: قرار گرفتن طولانی مدت در معرض مواد نگهدارنده (بنزالکونیوم کلراید) می‌تواند به اعصاب قرنیه آسیب برساند.
مادرزادی: بی‌حسی مادرزادی قرنیه، دیس‌اتونومی خانوادگی.

۴. روش‌های تشخیص و آزمایش

آزمایش حس قرنیه

برای تشخیص کراتوپاتی نوروتروفیک (NK)، تشخیص کاهش حس قرنیه ضروری است.

حس‌سنج قرنیه Cochet-Bonnet: رایج‌ترین روش کمی. با تغییر طول نخ نایلون، فشار روی سطح قرنیه تنظیم می‌شود. کمتر از 40 میلی‌متر به عنوان کاهش حس تشخیص داده می‌شود. حساسیت در مرکز بیشترین است و به سمت محیط کاهش می‌یابد.
روش گاز (روش ساده): با استفاده از نوک گاز استریل به صورت نیمه‌کمی در مقیاس 0 تا 3 ارزیابی می‌شود³⁾. در کودکان یا بیماران غیرهمکار مفید است.
روش سواب پنبه‌ای: یک روش غربالگری ساده که در آن نوک سواب پنبه‌ای به قرنیه تماس داده شده و واکنش مشاهده می‌شود.

ارزیابی سطح چشم

رنگ‌آمیزی فلورسئین + میکروسکوپ لامپ شکافدار: برای ارزیابی کراتوپاتی اپیتلیال نقطه‌ای، نقص اپیتلیال، تشکیل حاشیه و علائم عفونت
آزمایش اشک: ارزیابی ترشح اشک با تست شیرمر و زمان پارگی لایه اشکی (BUT). در کراتیت نوروتروفیک، کاهش ترشح اشک به طور مکرر همراه است
توموگرافی انسجام نوری بخش قدامی (OCT): برای ارزیابی کمی ضخامت قرنیه و عمق زخم مفید است³⁾

تشخیص افتراقی

تشخیص افتراقی از سایر بیماری‌های همراه با نقص اپیتلیال مهم است. عفونت‌های قرنیه (مانند کراتیت آکانتامبایی) با کشت رد می‌شوند ¹⁾. برای افتراق از کراتوپاتی ناشی از لاگوفتالموس، اختلال اپیتلیال قرنیه ناشی از دارو، و سندرم نارسایی سلول‌های بنیادی اپیتلیال قرنیه، ترکیبی از شرح حال مواجهه و مصرف قطره و تست حساسیت قرنیه مفید است.

5. درمان استاندارد

درمان NK بر اساس رویکرد مرحله‌ای و متناسب با Stage است.

درمان Stage 1 (خفیف)

درمان علامتی با هدف محافظت از اپیتلیوم انجام می‌شود.

اشک مصنوعی و قطره هیالورونیک اسید: از فرآورده‌های بدون مواد نگه‌دارنده استفاده کنید. در صورت کاهش ترشح اشک، هیالورونیک اسید 0.1% را 5 تا 6 بار در روز بچکانید.
پماد چشمی آنتی‌بیوتیک: برای پیشگیری از عفونت ثانویه، پماد چشمی افلوکساسین 0.3% استفاده شود.
پلاگ مجرای اشکی: در صورت کاهش قابل توجه ترشح اشک، کارگذاری می‌شود.
قطره چشمی رِبامیپید: در صورت مشاهده ناهنجاری اشک اضافه می‌شود

درمان با سنگرمین برای مرحله ۲-۳

اکسروات (سنگرمین ۲۰ میکروگرم/میلی‌لیتر): یک قطره در چشم مبتلا، هر ۲ ساعت، ۶ بار در روز، به مدت ۸ هفته
نگهداری در یخچال (حداکثر ۱۴ روز). در داروخانه به صورت منجمد نگهداری می‌شود و قبل از استفاده یخ‌زدایی می‌شود
قبل از هر بار قطره چکاندن، سطح کانکتور ویال را با یک دستمال ضدعفونی‌کننده تمیز کنید
پیپت را پس از هر بار استفاده دور بیندازید و از استفاده مجدد خودداری کنید

سایر درمان‌های مرحله ۲-۳

در صورت عدم امکان استفاده از سنگرمین یا در موارد مقاوم به درمان، موارد زیر را در نظر بگیرید.

لنزهای تماسی نرم درمانی: برای محافظت از اپیتلیوم به صورت مداوم استفاده می‌شود. توصیه می‌شود هر هفته تعویض شود.
قطره چشمی سرم اتولوگ: حاوی فاکتورهای رشد و فیبرونکتین است و ترمیم اپیتلیوم را تسریع می‌کند.
قطره چشمی ترکیبی سابستنس P و IGF-1: پپتید حداقل ضروری (FGLM-NH₂+SSSR) با اثر تسریع بهبود زخم اپیتلیوم قرنیه در سطح تحقیقات بالینی استفاده می‌شود.
پیوند غشای آمنیوتیک: با هدف محافظت از اپیتلیوم شکننده قرنیه انجام می‌شود.
تارسورافی (بخیه پلک): در صورت عدم بهبود با بستن اجباری پلک در نظر گرفته می‌شود
جراحی عصب‌دهی مجدد قرنیه (corneal neurotization): پیوند عصب حسی سالم به لیمبوس قرنیه برای بازسازی عصب‌دهی قرنیه. موارد شدید مقاوم به درمان‌های معمول کاندید این عمل هستند⁶⁾

Q آیا می‌توان در حین استفاده از لنزهای تماسی از اکسرولبات استفاده کرد؟

هنگام قطره چکاندن باید لنزهای تماسی را خارج کرد. حداقل ۱۵ دقیقه پس از قطره چکاندن می‌توان لنزها را دوباره گذاشت. در مورد استفاده همزمان با لنزهای تماسی درمانی، باید طبق نظر پزشک معالج عمل کرد.

Q آیا پس از درمان احتمال عود وجود دارد؟

مواردی از عود نقص اپیتلیال پس از پایان درمان با سنگرمین گزارش شده است. به ویژه در کراتیت نوروتروفیک ناشی از کراتیت هرپسی، عود به دلیل فعال شدن مجدد ویروس ممکن است رخ دهد²⁾. پیگیری منظم حتی پس از پایان درمان اهمیت دارد.

۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق اثر

عصب‌دهی قرنیه و هموستاز

قرنیه بافتی با بالاترین تراکم عصبی در بدن انسان است و ۳۰۰ تا ۴۰۰ برابر پوست دارای اعصاب حسی است. اعصاب حسی منشأ گرفته از شاخه اول عصب سه‌قلو (عصب چشمی) حس قرنیه را کنترل می‌کنند.

اعصاب قرنیه از طریق انتقال‌دهنده‌های عصبی مانند سابستنس پی، پپتید مرتبط با ژن کلسی‌تونین (CGRP)، نوروپپتید Y (NPY) و پپتید وازواکتیو روده‌ای (VIP) هموستاز اپیتلیوم قرنیه را حفظ می‌کنند. با از دست رفتن این عوامل عصبی، آسیب اپیتلیوم قرنیه به راحتی رخ می‌دهد و پس از ایجاد زخم، بهبودی به تأخیر می‌افتد.

گیرنده‌های NGF و سیگنال‌دهی درون سلولی

NGF با اتصال به دو نوع گیرنده عمل می‌کند⁴⁾.

TrkA (گیرنده با میل ترکیبی بالا): گیرنده اصلی که تمایز و بقای نورون‌ها را تقویت می‌کند. همچنین در تکثیر، مهاجرت و تمایز سلول‌های اپیتلیال قرنیه نقش دارد.
p75NTR (گیرنده با میل ترکیبی پایین): سیگنال NGF را با همکاری TrkA تنظیم می‌کند. همچنین در کنترل آپوپتوز نقش دارد.

NGF بالغ به‌عنوان دیمر β-NGF (وزن مولکولی 26 کیلودالتون) فعالیت خود را اعمال می‌کند ⁴⁾.

اثر سنگرمین

سنگرمین (rhNGF) اثرات چندوجهی زیر را اعمال می‌کند.

ترمیم اپیتلیوم قرنیه: تکثیر، مهاجرت و چسبندگی سلول‌های اپیتلیال قرنیه را تقویت کرده و بهبود نقص اپیتلیال را تسریع می‌کند.
بازیابی حس قرنیه: بازسازی عصب حسی قرنیه را تسریع کرده و منجر به بهبود حس قرنیه می‌شود²⁾³⁾
افزایش تولید اشک: با فعال‌سازی گیرنده‌های غده اشکی، ترشح اشک را افزایش می‌دهد
حفظ توانایی سلول‌های بنیادی لیمبوس: عملکرد سلول‌های بنیادی اپیتلیوم قرنیه را حفظ می‌کند
اثر ضدالتهابی: فعال‌سازی NF-κB ناشی از TLR3 را مهار کرده و تولید بیش از حد گونه‌های فعال اکسیژن را کاهش می‌دهد¹⁾. همچنین به بهبود میزان بقای پیوند پس از پیوند قرنیه کمک می‌کند

Zambino و همکاران (2021) دو مکانیسم را برای رفع هیپوپیون توسط سنگرمین بررسی کردند: کاهش التهاب به دنبال بسته شدن نقص اپیتلیال و اثر تعدیل‌کننده ایمنی خود NGF (سرکوب سیتوکین‌های التهابی مانند IFN-γ و TNF-α) ¹⁾.

7. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده (گزارش‌های مرحله تحقیقاتی)

نتایج کارآزمایی‌های بالینی اصلی

اثربخشی سنگرمین در دو کارآزمایی بالینی اصلی اثبات شده است.

نام کارآزمایی	نرخ بهبودی (گروه سنگرمین)	نرخ بهبودی (گروه پایه)
REPARO (فاز II)	74% (در هفته 8)	43%
NGF0214 (فاز III)	65-70% (در هفته 8)	17-33%⁵⁾

شایع‌ترین عارضه جانبی، درد چشم در هنگام قطره چکاندن (حدود ۱۶٪) بود⁵⁾.

نتایج بلندمدت در عمل بالینی

گارسیا-دلپچ و همکاران (2022) به ۵ بیمار NK در مرحله II-III سنگرمین تجویز کردند و در همه موارد بهبود زخم و بهبود حس قرنیه تأیید شد. در پیگیری طولانی‌مدت ۴ ساله، هیچ عود زخم قرنیه مشاهده نشد³⁾.

بو و همکاران (2022) نتایج درمان ۴ بیمار (۳ بزرگسال و ۱ کودک ۹ ساله) را گزارش کردند. در همه موارد بسته شدن اپیتلیوم و بهبود حس قرنیه حاصل شد و در پیگیری تا ۳۲ ماه، قرنیه پایدار ماند. با این حال، در ۲ بیمار مبتلا به کراتیت هرپسی، فعال‌سازی مجدد ویروس مشاهده شد²⁾. استفاده خارج از برچسب در یک دختر ۹ ساله نیز به مدت ۳۱ ماه پایدار بود که نشان‌دهنده اثربخشی در کودکان است²⁾.

تحقیقات برای کاربردهای جدید

مطالعه DEFENDO: یک مطالعه آینده‌نگر باز ۸ هفته‌ای بر روی NK مرحله ۱. ۳۷ بیمار ثبت‌نام شدند و پیگیری طولانی‌مدت ۲۴ تا ۳۰ ماهه در حال انجام است.
مطالعه PROTEGO: یک مطالعه فاز III بر روی خشکی شدید چشم مرتبط با سندرم شوگرن. تجویز سنگرمین ۲۰ میکروگرم/میلی‌لیتر سه بار در روز به مدت ۴ هفته. گسترش کاربرد از NK به خشکی چشم در حال بررسی است⁵⁾.
مطالعه ثبت IRIS: اثربخشی درمان با NGF در یک مطالعه بزرگ دنیای واقعی با ۳۱,۳۱۶ بیمار تأیید شد.

چالش‌های آینده

اثربخشی هزینه: در آلمان، هزینه آن برای یک دوره ۸ هفته‌ای حدود ۲۰,۰۰۰ یورو است که بالا بوده و در سال ۲۰۲۰، G-BA (کمیته مشترک فدرال) آن را از بازار آلمان خارج کرد²⁾. کاهش هزینه کلید گسترش استفاده است
رژیم دوز پایین و طولانی‌مدت: برای مواردی مانند NK پس از LASIK که بدون نقص اپیتلیال هستند، تجویز طولانی‌مدت با غلظت و دفعات کم در حال بررسی است
مقایسه با جراحی بازسازی عصب قرنیه: برای NK شدید، تعیین بهترین روش استفاده از سنگرمین و جراحی بازسازی عصب قرنیه یک چالش آینده است⁶⁾

8. منابع

Zambino N, Syed ZA. Resolution of a neurotrophic keratopathy associated hypopyon with cenegermin. Am J Ophthalmol Case Rep. 2021;23:101113.
Bu JB, Gericke A, Pfeiffer N, et al. Neurotrophic keratopathy: clinical presentation and effects of cenegermin. Am J Ophthalmol Case Rep. 2022;26:101488.
García-Delpech S, Udaondo P, Fernández-Santodomingo AS, et al. Neurotrophic keratopathy treated with topical recombinant human nerve growth factor (cenegermin): case series study with long-term follow-up. Case Rep Ophthalmol. 2022;13:663-670.
Kanu LN, Ciolino JB. Nerve growth factor as an ocular therapy: applications, challenges, and future directions. Semin Ophthalmol. 2021;36(4):224-231.
Pflugfelder SC, Massaro-Giordano M, Perez VL, et al. Topical recombinant human nerve growth factor (cenegermin) for neurotrophic keratopathy: a multicenter randomized vehicle-controlled pivotal trial. Ophthalmology. 2020;127(1):14-26. (TFOS DEWS III Management and Therapy Reportより引用)
Pham CM, Tran KD, Lee EI, et al. Corneal neurotization for the treatment of neurotrophic keratopathy: current perspectives. Curr Opin Ophthalmol. 2025;36(4):294-301.