محلول چشمی پرفلوروهگزیلاکتان (perfluorohexyloctane: PFHO) با نام تجاری Miebo® (تولید شرکت Bausch+Lomb) در می 2023 توسط FDA برای درمان علائم و نشانههای بیماری خشکی چشم (dry eye disease: DED) تأیید شد. این اولین قطره چشمی تجویزی تأیید شده توسط FDA است که هدف آن تبخیر اشک میباشد 2).
PFHO یک نیمهفلوئوروآلکان آمفیفیلیک (فرمول شیمیایی C₁₄H₁₇F₁₃، F6H8) است که دارای یک بخش هیدروکربنی چربیدوست و یک بخش فلوئوروکربنی چربیگریز میباشد 3). این فرمولاسیون تکجزئی، بدون آب و بدون مواد نگهدارنده است و 100% ماده مؤثره دارد 4). در ایالات متحده به عنوان داروی تجویزی فروخته میشود، اما در اروپا، استرالیا و نیوزیلند چندین سال است که با نامهای EvoTears®/NovaTears® استفاده میشود 4).
خشکی چشم یک بیماری چندعاملی است که بیش از 16 میلیون نفر در ایالات متحده را مبتلا میکند و افزایش تبخیر اشک در 90% موارد نقش دارد 3). اختلال عملکرد غدد میبومین (meibomian gland dysfunction: MGD) بزرگترین علت خشکی چشم ناشی از تبخیر است 1).
داروهای تجویزی تأیید شده قبلی برای DED مانند سیکلوسپورین (Restasis® و Cequa®) و لیفیتگراست (Xiidra®) از طریق اثرات ضدالتهابی تولید اشک را بهبود میبخشند. وارنیکلین (Tyrvaya®) با هدف قرار دادن مسیر پاراسمپاتیک ترشح اشک را تحریک میکند. در مقابل، PFHO مکانیسم عمل کاملاً متفاوتی دارد و با تشکیل یک لایه ضد تبخیر روی سطح اشک عمل میکند و اولین قطره چشمی تجویزی است که به طور خاص برای خشکی چشم ناشی از تبخیر طراحی شده است.
علائم ذهنی DED به طور کلی، از جمله خشکی چشم از نوع تبخیری، به شرح زیر است2):
خشکی چشم از نوع تبخیر بیش از حد
اختلال عملکرد غدد میبومین (MGD): بزرگترین علت خشکی چشم از نوع تبخیری است. انسداد مجاری انتهایی غدد میبومین یا تغییرات کیفی ترشحات غدد منجر به نارسایی لایه لیپیدی اشک میشود1)
پلک زدن نامناسب: کاهش تعداد پلک زدن (مانند کار با نمایشگر) باعث افزایش تبخیر اشک میشود
عوامل خارجی: استفاده از لنزهای تماسی، رطوبت کم محیط، مواد نگهدارنده در قطرههای چشمی از عوامل خطر هستند
تا 90٪ موارد DED با تبخیر بیش از حد مرتبط است و PFHO دارویی است که این نوع را هدف قرار میدهد3)
خشکی چشم از نوع کمبود اشک
سندرم شوگرن: یک بیماری خودایمنی که در آن التهاب غدد اشکی باعث کاهش ترشح اشک میشود
نوع غیر شوگرن: ناشی از کاهش عملکرد غدد اشکی وابسته به سن، انسداد مجاری اشکی، یا داروها (آنتیهیستامینها، آنتیکولینرژیکها)
حدود 14٪ از کل موارد DED از نوع خالص کمبود اشک و حدود 30٪ از نوع ترکیبی کمبود اشک و تبخیر بیش از حد هستند3)
قطره چشمی سیکلوسپورین: یک داروی تعدیلکننده ایمنی برای افزایش تولید اشک است و برای نوع کمبود اشک مناسب است3)
بر اساس معیارهای تشخیصی انجمن خشکی چشم ژاپن، وجود علائم ذهنی و BUT ≤۵ ثانیه برای تشخیص قطعی کافی است. طبق تعریف TFOS DEWS II، علاوه بر از دست دادن هموستاز لایه اشکی، افزایش اسمولاریته اشک، التهاب سطح چشم و ناهنجاریهای حسی عصبی نیز نقش علتشناختی دارند.
| آزمایش | موضوع ارزیابی | استفاده در کارآزمایی بالینی |
|---|---|---|
| tCFS | آسیب اپیتلیوم قرنیه | معیار اصلی در GOBI و MOJAVE |
| نمره خشکی VAS | علائم ذهنی | همان |
| پرسشنامه OSDI | کیفیت زندگی و شدت علائم | پیامد ثانویه |
PFHO به ویژه برای بیماران مبتلا به خشکی چشم از نوع تبخیری ناشی از MGD مناسب است. در کارآزماییهای بالینی، بیماران با BUT ≤۵ ثانیه، تست شیرمر ≥۵ میلیمتر، نمره MGD ≥۳ و tCFS ۴-۱۱ وارد مطالعه شدند. برای خشکی چشم از نوع کمبود اشک با کاهش شدید ترشح اشک، قطره چشمی سیکلوسپورین به عنوان تعدیلکننده ایمنی ممکن است مناسب باشد.
PFHO یک محلول چشمی بدون مواد نگهدارنده و افزودنی است که از ۱۰۰% پرفلوروهگزیلاکتان تشکیل شده است. دوز توصیهشده ۱ قطره در هر چشم، ۴ بار در روز است.
در دو کارآزمایی فاز ۳ تصادفیسازی شده و دوسوکور (مطالعات GOBI و MOJAVE)، قطره چشمی PFHO چهار بار در روز در هفته ۸ در مقایسه با دارونمای سالین، هر دو معیار اولیه tCFS و نمره خشکی چشم VAS را به طور معنیداری بهبود بخشید4).
یک متاآنالیز شامل ۴ کارآزمایی تصادفیسازی شده (۱۸۱۴ بیمار) نتایج زیر را گزارش کرده است1):
گروه PFHO در مقایسه با گروه کنترل، tCFS را به طور معنیداری بهبود بخشید (MD -1.09؛ ۹۵% CI -1.37 تا -0.82؛ P < 0.001؛ I² = 0%). همچنین VAS ناراحتی چشم (MD -9.69؛ P < 0.01)، OSDI (MD -5.79؛ P < 0.01) و نمره سوزش/گزگز (MD -7.16؛ P < 0.01) همگی به طور معنیداری بهبود یافتند و ناهمگنی مشاهده نشد1).
در مطالعه KALAHARI (۲۰۸ بیمار، ۵۲ هفته) که ادامه مطالعه GOBI بود، میانگین تغییر tCFS از baseline 2.1- و میانگین تغییر نمره خشکی VAS 33.7- بود که اثربخشی پایدار در طول ۶۰ هفته را تأیید کرد4).
| مطالعه | جمعیت | بهبود tCFS (LSMD) | بهبود VAS (LSMD) |
|---|---|---|---|
| GOBI | ۵۹۷ بیمار | 0.97- (P < 0.001) | 7.6- (P < 0.001) |
| MOJAVE | ۶۲۰ بیمار | 1.2- (P < 0.001) | 10.2- (P < 0.001) |
در هفته دوم (روز 15) بهبود قابل توجهی در tCFS و نمره خشکی VAS مشاهده شد و اثر بهبود علائم حتی در 5 دقیقه پس از یک بار مصرف نیز مشاهده شده است 4).
ایمنی قطره چشمی PFHO خوب است 1).
PFHO در حال حاضر منع مصرف مطلق ندارد، اما ایمنی و اثربخشی آن در زنان باردار، شیرده و افراد زیر 18 سال ثابت نشده است.
در ژاپن، بر اساس مفهوم «درمان لایهای سطح چشم (TFOT)» که توسط گروه تحقیقاتی خشکی چشم ارائه شده است، درمان بر اساس لایه علتزا انجام میشود. برای لایه چربی از کمپرس گرم و پاکسازی پلک، برای لایه مایع از هیالورونات سدیم و پلاگ اشکی، برای موسین ترشحی از دیکوفوسول سدیم و برای اپیتلیوم از رِبامیپید استفاده میشود. PFHO میتواند به عنوان گزینه جدیدی برای تکمیل عملکرد لایه چربی و مهار مستقیم تبخیر اشک عمل کند.
شایعترین عارضه جانبی گزارش شده در کارآزماییهای بالینی تاری دید (1.3 تا 3.0%) بود که خفیف و گذرا است. سایر عوارض شامل بلفاریت، پرخونی ملتحمه، پاپیلای ملتحمه و درد در محل مصرف است که همگی نادر هستند. متاآنالیز نشان داده است که میزان بروز عوارض چشمی در گروه PFHO و گروه کنترل مشابه است.
در کارآزماییهای بالینی، اثر بهبود علائم ۵ دقیقه پس از یک بار قطره چشمی مشاهده شد. در هفته دوم (روز ۱۵)، بهبود قابل توجهی در هر دو نمره رنگآمیزی فلورسئین قرنیه و نمره خشکی چشم تأیید شد. در مطالعه طولانیمدت KALAHARI، اثر به مدت ۵۲ هفته ادامه یافت.
مرکز پاتوفیزیولوژی خشکی چشم، اسمولاریته بالای اشک است2). کاهش ترشح اشک یا افزایش تبخیر منجر به افزایش اسمولاریته اشک میشود که باعث فعال شدن MAP کیناز و ترشح سیتوکینهای التهابی، کموکاینها و ماتریکس متالوپروتئازها میشود2). این واسطههای التهابی باعث آپوپتوز سلولهای اپیتلیال قرنیه، ملتحمه و سلولهای جامی میشوند و منجر به آسیب گلیکوکالیکس، کاهش توانایی روانسازی سطح چشم و بیثباتی لایه اشکی میگردند. در نتیجه، اسمولاریته بیشتر ایجاد میشود و یک «چرخه معیوب» شکل میگیرد2).
چندین مکانیسم برای اثر PFHO پیشنهاد شده است4).
مهار تبخیر اشک اولین مکانیسم است. PFHO یک مولکول آمفیفیلیک است که با خودآرایی بخش فلوئوروکربن (چربیگریز و هوادوست) و بخش هیدروکربن (چربیدوست)، یک لایه تک مولکولی منظم در سطح مشترک اشک و هوا تشکیل میدهد3). این لایه تک مولکولی به طور فیزیکی از تبخیر لایه آبی اشک جلوگیری میکند. در شرایط آزمایشگاهی، استفاده از PFHO روی سالین فیزیولوژیک تبخیر را حدود ۸۰٪ کاهش میدهد2).
در یک آنالیز وزنی آزمایشگاهی که سرعت تبخیر PFHO و PFBP (پرفلوئوروبوتیلپنتان) را مقایسه کرد، پس از یک ساعت تبخیر PFHO کمتر از ۱.۵٪ بود، در حالی که ۹۳٪ PFBP تبخیر شد. در مدل ex vivo، میزان باقیمانده PFHO روی قرنیه پس از یک ساعت ۵۴.۵٪ بود که حدود سه برابر ۱۸.۶٪ PFBP بود3).
کاهش دمای سطح قرنیه و فعالسازی TRPM8 دومین مکانیسم است4). استفاده موضعی PFHO دمای سطح قرنیه را کاهش میدهد و فعالیت گیرندههای سرمایی TRPM8 قرنیه را افزایش میدهد. تصور میشود این واکنش منجر به افزایش اشکریزی رفلکسی و پلک زدن و کاهش ناراحتی و درد میشود.
بهبود لایه لیپیدی اشک نیز گزارش شده است. دادههای پیشبالینی نشان میدهد که تجویز PFHO به مدت ۷ روز باعث بهبود درجه لایه لیپیدی از ۵ دقیقه پس از یک بار مصرف میشود و با مصرف مکرر، بهبود به مدت ۵ تا ۷ روز حفظ میشود4). در کارآزماییهای بالینی نیز بهبود ضخامت لایه لیپیدی و ضخامت لایه اشکی در هفته چهارم مشاهده شده است4).
در گزارش مدیریت و درمان TFOS DEWS III که در سال 2025 منتشر شد، PFHO به عنوان یک گزینه درمانی مبتنی بر شواهد برای DED نوع تبخیری معرفی شده است 4). در مرور سیستماتیک (6 کارآزمایی تصادفیسازی شده)، گروه PFHO در اکثر متغیرهای OSDI، ضخامت لایه لیپیدی، رنگآمیزی قرنیه و عوارض جانبی بهبود بیشتری نسبت به گروه کنترل نشان داد 4).
PFHO و CsA 0.1% بدون آب (Vevye®) هر دو فرمولاسیون بدون آب و بدون مواد نگهدارنده حاوی SFA هستند، اما PFHO هدف خود را مهار تبخیر و CsA 0.1% افزایش تولید اشک از طریق تعدیل ایمنی قرار میدهد 3). در کارآزماییهای بالینی PFHO، بیماران مبتلا به DED نوع تبخیری (همراه با MGD) مورد مطالعه قرار گرفتند، در حالی که در کارآزماییهای CsA 0.1%، MGD معیار خروج بود و بیماران مبتلا به موارد شدید کاهش اشک وارد مطالعه شدند 4).
دوره پیگیری در کارآزماییهای بالینی عمدتاً 8 هفته بود و ارزیابی اثربخشی و عوارض جانبی طولانیمدت (بیش از یک سال) ضروری است 1). ارزیابی در گروههای بیمارانی که از مطالعه حذف شدند، مانند DED شدید (tCFS > 11) و استفادهکنندگان از لنزهای تماسی، نیز از چالشهای آینده است 1). همچنین انتظار میرود که بررسیهایی برای تأیید در ژاپن انجام شود.
