مواد نگه‌دارنده در قطره‌های چشمی

نکات کلیدی در یک نگاه

مواد نگه‌دارنده افزودنی‌های ضروری برای حفظ استریل بودن قطره‌های چشمی چنددوزی هستند
بنزالکونیوم کلراید (BAK) رایج‌ترین ماده نگه‌دارنده است که در حدود ۷۰٪ قطره‌های چشمی استفاده می‌شود
BAK به عنوان یک سورفکتانت سد اپیتلیال قرنیه را تخریب کرده و به صورت وابسته به غلظت باعث سمیت سطح چشم می‌شود
آستانه سمیت BAK ۰.۰۰۵٪ است که کمتر از غلظت بسیاری از فرآورده‌های تجاری است
مواد نگه‌دارنده جایگزین مانند پلی‌کوات، پورایت و سوفزیا و همچنین فرآورده‌های بدون نگه‌دارنده توسعه یافته‌اند
در بیمارانی مانند گلوکوم که نیاز به چند قطره دارند، مدیریت بار تجمعی BAK مهم است

۱. مواد نگه‌دارنده در قطره‌های چشمی چیست؟

مواد نگه‌دارنده (preservatives) مواد ضد میکروبی هستند که به قطره‌های چشمی چنددوزی (multi-dose) اضافه می‌شوند. آنها نقش حفظ استریل بودن پس از باز شدن و افزایش عمر نگهداری را دارند. از دهه ۱۹۷۰، سازمان‌های نظارتی از جمله FDA آمریکا، فارماکوپه ایالات متحده (USP) و فارماکوپه اروپا (EP) افزودن مواد نگه‌دارنده به قطره‌های چشمی چنددوزی را الزامی کرده‌اند.

مواد نگه‌دارنده به دو دسته اصلی تقسیم می‌شوند:

نوع سورفکتانت: با تخریب لیپیدهای غشای سلولی میکروارگانیسم‌ها را از بین می‌برند. BAK نمونه بارز است
نوع اکسیدکننده: با رادیکال‌های آزاد یا پراکسیدها، لیپیدها و پروتئین‌های درون سلولی را اکسید کرده و میکروب‌ها را از بین می‌برند. پورایت و سدیم پربورات نمونه‌های بارز هستند

در میان تمام مواد نگه‌دارنده چشمی، BAK بیشترین استفاده را دارد و در حدود 70% از قطره‌های چشمی یافت می‌شود. با این حال، به ویژه در مصرف مزمن و طولانی‌مدت، اثرات سمی آن بر سطح چشم مشکل‌ساز است ²⁾.

Q چرا BAK بیشترین استفاده را به عنوان ماده نگه‌دارنده چشمی دارد؟

BAK دارای طیف وسیع ضد میکروبی (باکتری‌های گرم مثبت، گرم منفی، قارچ‌ها و آکانتامبا) است، حلالیت بالایی در آب دارد و به دلیل پایداری عالی، فرمولاسیون آن آسان است. علاوه بر این، سد آب‌گریز اپیتلیوم قرنیه را تخریب کرده و نفوذ دارو از طریق قرنیه را تسهیل می‌کند، که مزیت افزایش انتقال دارو به داخل چشم را دارد. این کاربردهای چندگانه دلیل استفاده از آن در بیش از 70% قطره‌های چشمی است.

2. علائم اصلی و یافته‌های بالینی

علائم ذهنی

علائم ذهنی آسیب سطح چشم ناشی از استفاده طولانی‌مدت از قطره‌های چشمی حاوی BAK از خفیف تا شدید متغیر است.

ناراحتی و درد: احساس سوزش هنگام قطره چکاندن یا درد مداوم
احساس سوزش و گزگز: بلافاصله پس از چکاندن قطره بیشتر مشهود است
احساس جسم خارجی: به دلیل آسیب اپیتلیوم قرنیه ادامه می‌یابد
اشک ریزش: افزایش ترشح رفلکسی اشک
احساس خشکی: تشدید علائم خشکی چشم به دلیل ناپایداری لایه اشکی

یافته‌های بالینی

BAK سمیت سلولی وابسته به غلظت را بر سلول‌های اپیتلیوم قرنیه، اپیتلیوم ملتحمه و سلول‌های اپیتلیال غدد میبومین نشان می‌دهد ²⁾. از نظر بالینی، یافته‌های زیر مشاهده می‌شود:

کراتیت نقطه‌ای سطحی (SPK): نقص‌های نقطه‌ای اپیتلیوم قرنیه با رنگ‌آمیزی فلورسئین تأیید می‌شود. در آسیب BAK، تمایل به رنگ‌آمیزی فقط قرنیه وجود دارد
کوتاه شدن زمان شکست لایه اشکی (TBUT): به دلیل کاهش ترشح موسین ناشی از کاهش تراکم سلول‌های جامی و افزایش تبخیر ناشی از اثر فعال سطحی بر لایه لیپیدی اشک ³⁾
کاهش مقدار شیرمر: نشان‌دهنده کاهش توانایی ترشح اشک
قرمزی ملتحمه و فولیکول: نشان‌دهنده واکنش التهابی مزمن
اگزما پلک: نوعی درماتیت تماسی
بدتر شدن نمره OSDI: افزایش شاخص بیماری سطح چشم

بار تجمعی مواجهه با BAK (تعداد داروهای مصرفی، غلظت BAK، تعداد دفعات قطره در روز، مدت درمان) با شیوع، شدت و کاهش کیفیت زندگی در بیماری‌های سطح چشم همبستگی دارد. در بیمارانی که چندین داروی گلوکوم را به مدت طولانی مصرف می‌کنند، توجه ویژه لازم است⁴⁾.

3. انواع و ویژگی‌های مواد نگه‌دارنده

مزایای BAK

اثر ضدباکتریایی گسترده: موثر بر باکتری‌های گرم مثبت و گرم منفی، قارچ‌ها و آکانتامبا.

افزایش نفوذ دارو: با تخریب سد آب‌گریز اپیتلیوم قرنیه، انتقال دارو به داخل چشم را افزایش می‌دهد.

پایداری بالا: حلالیت در آب بالا و فرمولاسیون آسان.

مضرات BAK

سمیت سطح چشم: سمیت سلولی برای اپیتلیوم قرنیه، ملتحمه و غدد میبومین²⁾.

بی‌ثباتی لایه اشکی: کاهش سلول‌های جامی و تخریب لایه لیپیدی که خشکی چشم را تشدید می‌کند.

تاثیر بر جراحی فیلتراسیون: استفاده طولانی مدت ممکن است موفقیت جراحی گلوکوم را کاهش دهد⁴⁾.

ماده نگه‌دارنده	غلظت	طبقه‌بندی
BAK	0.003-0.02%	سورفکتانت
پلی‌کواد (PQ-1)	0.001%	سورفکتانت
پورایت (SOC)	—	اکسیداتیو
سوفزیا	—	بافر یونی
سدیم پربورات	—	اکسیداتیو

پلی‌کوارت (PQ-1)

پلی‌کوارت (polyquaternium-1) یک ترکیب آمونیوم چهارتایی مشابه BAK است، اما وزن مولکولی آن حدود 27 برابر BAK بوده و عمدتاً آب‌دوست است ³⁾. به دلیل اندازه مولکولی بزرگ و فقدان ناحیه آب‌گریز، نفوذ به سلول‌های پستانداران دشوار است و در مقایسه با BAK سمیت سلولی کمتری دارد. در محصولات مراقبت از لنزهای تماسی و برخی اشک مصنوعی استفاده می‌شود.

پوریت (Purite)

کمپلکس اکسی‌کلرو تثبیت‌شده (stabilized oxychloro complex: SOC) یک ماده نگهدارنده اکسیداتیو حاوی مخلوطی از کلریت، کلرات و دی‌اکسید کلر است ³⁾. هنگامی که روی سطح چشم استفاده می‌شود، به اجزای اشک مانند یون سدیم، یون کلرید، اکسیژن و آب تبدیل می‌شود. از آنجایی که سلول‌های پستانداران دارای آنتی‌اکسیدان‌ها و کاتالاز هستند، سمیت پوریت پایین است.

سوفزیا (SofZia)

یک ماده نگهدارنده بافر یونی حاوی اسید بوریک، سوربیتول، پروپیلن گلیکول و روی است. در تماس با کاتیون‌های سطح چشم به سرعت تجزیه می‌شود، بنابراین سمیت سلولی کمتری نسبت به BAK دارد. در تراواتان Z (تراووپروست 0.004%) استفاده می‌شود.

سدیم پربورات (SPB)

یک ماده نگهدارنده اکسیداتیو است که با ترکیب با آب و تشکیل پراکسید هیدروژن اثر باکتری‌کشی خود را اعمال می‌کند ³⁾. روی سطح چشم توسط کاتالاز به سرعت به اکسیژن و آب تجزیه می‌شود. سمیت آن برای سلول‌های قرنیه و ملتحمه در مقایسه با BAK به طور قابل توجهی کمتر است.

Q آیا مواد نگهدارنده جایگزین واقعاً از BAK ایمن‌تر هستند؟

مطالعات in vitro و حیوانی نشان داده‌اند که پلی‌کوارت، پوریت، سوفزیا و سدیم پربورات همگی سمیت سلولی کمتری نسبت به BAK دارند. با این حال، برای پلی‌کوارت هیچ کارآزمایی تصادفی‌سازی شده و کنترل‌شده (RCT) در مقایسه با BAK وجود ندارد، و مطالعات in vitro سمیت بالقوه مانند کاهش زنده‌مانی سلول و فعال‌سازی NF-kB را نیز گزارش کرده‌اند. سطح شواهد محدود است و نیاز به بررسی بیشتر دارد.

4. روش‌های تشخیص و آزمایش

ارزیابی پایه

معاینه با لامپ شکاف (اسلیت لمپ): با استفاده از رنگ فلورسین، وجود و شدت آسیب اپیتلیوم قرنیه ارزیابی می‌شود. در آسیب ناشی از BAK، رنگ‌پذیری فقط در قرنیه مشخص است، در حالی که در خشکی چشم، ملتحمه به تنهایی یا هر دو قرنیه و ملتحمه رنگ می‌شوند که این نکته به تشخیص افتراقی کمک می‌کند.
زمان شکست لایه اشکی (TBUT): پایداری لایه اشکی ارزیابی می‌شود. در مواجهه با BAK کوتاه می‌شود.
تست شیرمر: توانایی ترشح اشک را به صورت کمی اندازه‌گیری می‌کند.
شاخص بیماری سطح چشم (OSDI): با نمره‌دهی به علائم ذهنی، شدت بیماری ارزیابی می‌شود.
سیتولوژی ایمپرشن: تراکم سلول‌های جامی اپیتلیوم ملتحمه و وجود متاپلازی سنگفرشی با استفاده از طبقه‌بندی نلسون ارزیابی می‌شود¹⁾.

نکات افتراقی

آسیب ناشی از BAK	خشکی چشم
رنگ‌پذیری فقط در قرنیه مشخص است	رنگ‌پذیری فقط در ملتحمه یا هر دو قرنیه و ملتحمه
مرتبط با سابقه استفاده از قطره	مرتبط با عوامل محیطی و افزایش سن
با قطع قطره عامل بهبود می‌یابد	با جایگزینی اشک و تنظیم محیط بهبود می‌یابد

اگر آسیب ناشی از مواد نگه‌دارنده مشکوک باشد، تغییر به قطره‌های چشمی بدون BAK امتحان می‌شود. اگر کراتیت سطحی نقطه‌ای حدود دو هفته پس از تغییر ناپدید شود، احتمال بالایی وجود دارد که BAK علت آن بوده است.

5. مدیریت و اقدامات برای آسیب ناشی از مواد نگه‌دارنده

راهکارهای کاهش مواجهه با BAK

برای کاهش بار تجمعی مواجهه با BAK، راهکارهای زیر مفید هستند.

انتخاب فرآورده‌های یک بار در روز: فرآورده‌هایی مانند لاتانوپروست و تیمولول با رهش پایدار که تعداد دفعات مصرف کمتری دارند، مواجهه تجمعی با BAK را کاهش می‌دهند.
استفاده از داروهای ترکیبی: قطره‌های چشمی که چند دارو را در یک بطری ترکیب می‌کنند، تعداد دفعات مصرف و مواجهه با BAK را در مقایسه با مصرف جداگانه کاهش می‌دهند.
فرآورده‌های با غلظت پایین BAK: بسیاری از فرآورده‌های جدید از غلظت پایین BAK (0.005% یا کمتر) استفاده می‌کنند.

مواد نگه‌دارنده جایگزین و فرآورده‌های بدون BAK

تغییر از فرآورده‌های حاوی BAK به فرآورده‌های حاوی مواد نگه‌دارنده جایگزین (پلی‌کواد، پورایت، سوفزیا) با بهبود نمره OSDI، بهبود TBUT و کاهش رنگ‌پذیری قرنیه گزارش شده است. در ژاپن، قطره‌های چشمی بدون BAK شامل نوع ترکیبی با اسید بوریک، نوع فیلتردار و نوع تک‌دوز (UD) هستند.

نوع ترکیبی با اسید بوریک

ویژگی: اسید بوریک فقط اثر باکتریواستاتیک دارد، بنابراین با سایر افزودنی‌ها ترکیب می‌شود.

نمونه محصول: در چندین قطره چشمی بدون BAK برای گلوکوم استفاده می‌شود.

نوع فیلتردار و نوع تک‌دوز

نوع فیلتردار: با استفاده از ظروف PF یا NP از ورود باکتری جلوگیری می‌کند. ممکن است برای بیماران با قدرت گرفتن ضعیف دشوار باشد.

نوع تک‌دوز: یک بار مصرف و استریل بودن را تضمین می‌کند. چالش‌های هزینه‌ای دارد.

فرآورده‌های بدون نگهدارنده

محصولات بدون نگهدارنده از سمیت سطح چشم جلوگیری کرده و تحمل‌پذیری را بهبود می‌بخشند. در خشکی شدید چشم، کراتیت نوروتروفیک و کمبود سلول‌های بنیادی لیمبوس، باید استفاده از قطره‌های چشمی حاوی نگهدارنده به حداقل برسد.

بطری‌های بدون نگهدارنده با قابلیت مصرف چندباره مانند ABAK (دارای غشای ضد میکروب، قابل استفاده تا ۳ ماه پس از باز شدن) و COMOD (دارای شیر یک‌طرفه، قابل استفاده تا ۶ ماه پس از باز شدن) توسعه یافته‌اند.

توصیه‌های راهنما

راهنمای انجمن اروپایی گلوکوم (EGS) توصیه می‌کند در بیمارانی که به نگهدارنده‌ها حساسیت دارند یا نیاز به درمان طولانی‌مدت دارند، از مصرف نگهدارنده‌ها خودداری کرده و غلظت آن‌ها را به حداقل برسانید⁴⁾. گزینه‌های کاهش OSD شامل استفاده از فرآورده‌های بدون BAK، کاهش دفعات مصرف قطره با استفاده از ترکیبات ثابت، استفاده همزمان از اشک مصنوعی بدون نگهدارنده و مداخله زودهنگام با لیزر یا جراحی است⁴⁾.

Q آیا استفاده از فرآورده‌های بدون نگهدارنده تمام مشکلات سطح چشم را حل می‌کند؟

نه لزوماً. یک مرور سیستماتیک روی ۳۲۳ نفر نشان داد که تفاوت آماری معنی‌داری در پیامدها بین اشک مصنوعی بدون نگهدارنده و حاوی نگهدارنده وجود ندارد. با این حال، تمایل به حمایت از فرآورده‌های بدون نگهدارنده در مورد علائم ذهنی وجود دارد. همچنین فرآورده‌های بدون نگهدارنده محدودیت‌هایی مانند هزینه، دشواری استفاده و خطر آلودگی دارند و برای همه بیماران مناسب نیستند.

۶. پاتوفیزیولوژی و مکانیسم دقیق بروز

اثر سورفکتانت BAK

BAK یک ترکیب آمونیوم چهارتایی است که هم خاصیت آبدوستی و هم آب‌گریزی دارد. مکانیسم مشابهی که با تخریب دیواره سلولی میکروب‌ها آن‌ها را از بین می‌برد، به سلول‌های سطح چشم انسان نیز آسیب می‌زند²⁾.

آستانه سمیت BAK حدود ۰.۰۰۵٪ تخمین زده می‌شود که بسیار کمتر از غلظت‌های موجود در بسیاری از قطره‌های چشمی تجاری (۰.۰۰۳ تا ۰.۰۲٪) است. حتی در غلظت‌هایی که صدها برابر رقیق‌تر از حداکثر غلظت مجاز در لوازم آرایشی طبق مقررات اتحادیه اروپا (۰.۱٪) هستند، سلول‌های اپیتلیال قرنیه، ملتحمه و غدد میبومین انسان در شرایط آزمایشگاهی در عرض ۱۸ ساعت می‌میرند²⁾.

آسیب چندوجهی به سطح چشم

BAK از طریق مکانیسم‌های متعدد زیر باعث آسیب سطح چشم می‌شود²⁾.

تخریب سد اپیتلیال قرنیه: اتصالات بین سلولی را شکسته و نفوذپذیری قرنیه را افزایش می‌دهد
کاهش سلول‌های جامی: سلول‌های تولیدکننده موسین ملتحمه ریزش کرده و پایداری لایه اشکی کاهش می‌یابد
تخریب لایه لیپیدی اشک: با اثر سورفکتانت، لایه لیپیدی ناپایدار شده و تبخیر افزایش می‌یابد
متاپلازی سنگفرشی ملتحمه: در اثر قرارگیری مزمن، اپیتلیوم ملتحمه تمایل به کراتینه شدن نشان می‌دهد
سمیت عصبی قرنیه: منجر به کاهش حس قرنیه و کاهش ترشح رفلکسی اشک می‌شود
تسریع آپوپتوز: به صورت وابسته به غلظت، مسیرهای پیش‌برنده آپوپتوز را فعال می‌کند

ماندگاری طولانی BAK

BAK ماندگاری بالایی در بافت‌های چشم دارد. در آزمایش‌های انجام‌شده روی خرگوش، پس از یک بار قطره چکاندن BAK 0.01%، تا 168 ساعت (7 روز) در بافت‌های چشم قابل تشخیص بود²⁾. این نیمه‌عمر طولانی به سمیت تجمعی کمک می‌کند.

ترکیبات آزادکننده فرمالدهید

علاوه بر BAK، ترکیبات آزادکننده فرمالدهید موجود در لوازم آرایشی و محصولات مراقبت از چشم (مانند DMDM-هیدانتوئین، کواترنیوم-15، ایمیدازولیدینیل اوره) نیز برای سطح چشم سمی هستند²⁾. حتی در غلظت‌های 740 تا 2000 برابر کمتر از حد مجاز اتحادیه اروپا (0.2%) و حد توصیه‌شده CIR (0.074%)، سمیت برای سلول‌های اپیتلیال قرنیه، ملتحمه و غدد میبومین انسان گزارش شده است²⁾.

7. تحقیقات جدید و چشم‌انداز آینده

ارزیابی عینی سمیت مواد نگهدارنده با سیتولوژی ایمپرشن

Marini و همکاران یک کارآزمایی بالینی تصادفی‌سازی شده چندمرکزی آینده‌نگر روی 97 بیمار مبتلا به ورم ملتحمه آلرژیک انجام دادند و بپوتاستین 1.5% بدون مواد نگهدارنده (BB-PF) را با اولوپاتادین 0.2% حاوی BAK (OL-BAK) مقایسه کردند¹⁾.

پس از 60 روز درمان، در سیتولوژی ایمپرسیون (طبقه‌بندی نلسون)، گروه BB-PF در مقایسه با گروه OL-BAK، 2.0 برابر احتمال بیشتری برای داشتن اپیتلیوم ملتحمه طبیعی داشت (OR=2.00; 95% CI 1.19 تا 3.34; p=0.010) ¹⁾. در گروه OL-BAK، ملتحمه طبیعی 27.4% کاهش یافت، در حالی که در گروه BB-PF بهبود 20.5% مشاهده شد ¹⁾.

این مطالعه نشان می‌دهد که حتی قرار گرفتن در معرض BAK به مدت تنها 60 روز باعث تغییرات بافت‌شناسی در اپیتلیوم ملتحمه می‌شود و تأیید می‌کند که حتی در مصرف کوتاه‌مدت نیز باید به سمیت مواد نگهدارنده توجه کرد ¹⁾.

چالش‌های آینده

مقایسه مستقیم مواد نگهدارنده جایگزین با BAK در کارآزمایی‌های تصادفی‌سازی شده بزرگ کافی نیست و نیاز به جمع‌آوری شواهد بیشتر وجود دارد
پیشرفت فناوری بطری‌های بدون مواد نگهدارنده برای دوزهای متعدد انتظار می‌رود که چالش‌های هزینه و راحتی را حل کند
شیوع باکتری سودوموناس آئروژینوزا مقاوم به چند دارو از اشک مصنوعی بدون مواد نگهدارنده در ایالات متحده در سال‌های 2022-2023 اهمیت کنترل کیفیت فرآورده‌های بدون مواد نگهدارنده را دوباره یادآور شد

Q آیا روشی برای ارزیابی عینی آسیب ملتحمه ناشی از مواد نگهدارنده وجود دارد؟

سیتولوژی ایمپرسیون ملتحمه (CIC) مفید است. با استفاده از طبقه‌بندی نلسون، وجود سلول‌های جامی و متاپلازی اپیتلیوم در چهار درجه (0 تا III) ارزیابی می‌شود. درجه 0-I طبیعی و درجه II-III نشان‌دهنده از دست رفتن سلول‌های جامی و متاپلازی سنگفرشی است که غیرطبیعی تلقی می‌شود ¹⁾. برای تشخیص آسیب ملتحمه ناشی از قطره‌های چشمی حاوی BAK استفاده می‌شود.

8. منابع

Marini MC, Berra ML, Girado F, Albera PA, del Papa MS, Passerini MS, Aguilar AJ. Efficacy and Toxicity Evaluation of Bepotastine Besilate 1.5% Preservative-Free Eye Drops Vs Olopatadine Hydrochloride 0.2% Bak-Preserved Eye Drops in Patients with Allergic Conjunctivitis. Clin Ophthalmol. 2023;17:3477-3489.
Sullivan DA, Dartt DA, Mead OG, Tsubota K, Truong S, Bayan R, et al. TFOS Lifestyle: Impact of cosmetics on the ocular surface. Ocul Surf. 2023;29:557-631.
TFOS DEWS III Subcommittee. TFOS DEWS III: Management and Therapy Report. Am J Ophthalmol. 2025.
European Glaucoma Society. European Glaucoma Society Terminology and Guidelines for Glaucoma, 5th Edition. Br J Ophthalmol. 2021;105(Suppl 1):1-169.