BAK的优点
广谱杀菌作用：对革兰阳性菌、革兰阴性菌、真菌和棘阿米巴有效。
促进药物渗透：破坏角膜上皮的疏水屏障，增加主药的眼内渗透。
高稳定性：水溶性高，易于制剂化。
眼科滴眼液中的防腐剂
一目了然的要点
Section titled “一目了然的要点”1. 眼科眼药水中的防腐剂是什么？
Section titled “1. 眼科眼药水中的防腐剂是什么？”防腐剂是添加到多剂量眼科眼药水中的抗微生物物质。它们维持开封后的无菌性并延长保质期。自20世纪70年代以来，包括美国FDA、美国药典（USP）和欧洲药典（EP）在内的监管机构已要求多剂量眼药水中添加防腐剂。
防腐剂大致分为两类。
- 表面活性剂型：通过破坏微生物细胞膜脂质来杀菌。BAK是典型代表。
- 氧化型：通过自由基或过氧化物氧化细胞内脂质和蛋白质来杀菌。Purite和过硼酸钠是典型代表。
在所有眼科防腐剂中，BAK使用最广泛，约70%的眼药水含有BAK。然而，特别是在慢性、长期使用时，其对眼表面的毒性作用成为问题2)。
Q
为什么BAK是眼科防腐剂中使用最多的？
A
BAK具有广谱杀菌作用（革兰阳性菌、革兰阴性菌、真菌、棘阿米巴），水溶性高，稳定性好，易于制剂化。此外，它能破坏角膜上皮的疏水屏障，促进药物经角膜渗透，提高主药的眼内移行。这些多方面的优点使其被超过70%的眼药水采用。
2. 主要症状与临床所见
Section titled “2. 主要症状与临床所见”长期使用含BAK眼药水引起的眼表面损伤的自觉症状从潜在到重度多种多样。
- 不适感/疼痛：滴眼时的刺激感或持续性疼痛
- 灼热感/刺痛感：滴眼后立即最明显
- 异物感：伴随角膜上皮损伤而持续
- 流泪：反射性泪液分泌亢进
- 干燥感：泪液层不稳定导致干眼症状加重
BAK对角膜上皮细胞、结膜上皮细胞、睑板腺上皮细胞表现出浓度依赖性的细胞毒性2)。临床上呈现以下所见。
- 点状表层角膜炎（SPK）：荧光素染色可见角膜上皮点状缺损。BAK损伤时，仅角膜易被染色。
- 泪膜破裂时间（TBUT）缩短：原因是杯细胞密度减少导致黏蛋白分泌降低，以及表面活性作用导致泪液脂质层蒸发亢进3)。
- Schirmer值降低：反映泪液分泌功能下降
- 结膜充血和滤泡：提示慢性炎症反应
- 眼睑湿疹：接触性皮炎的一种形式
- OSDI评分恶化：眼表疾病指数升高
BAK暴露的累积负荷（使用药物数量、BAK浓度、每日滴眼次数、治疗持续时间）与眼表疾病的患病率、严重程度和生活质量下降相关。长期使用多种青光眼药物的患者尤其需要注意4)。
3. 防腐剂的种类和特性
Section titled “3. 防腐剂的种类和特性”BAK的缺点
眼表毒性：对角膜上皮、结膜上皮和睑板腺上皮具有细胞毒性2)。
泪膜不稳定：通过减少杯细胞和破坏脂质层加重干眼。
对滤过手术的影响：长期使用可能降低青光眼手术的成功率4)。
| 防腐剂 | 浓度 | 分类 |
|---|---|---|
| BAK | 0.003～0.02% | 表面活性剂型 |
| 聚季铵盐-1（PQ-1） | 0.001% | 表面活性剂型 |
| 普瑞特（SOC） | — | 氧化型 |
| 索夫齐亚 | — | 离子缓冲型 |
| 过硼酸钠 | — | 氧化型 |
聚季铵盐（PQ-1）
Section titled “聚季铵盐（PQ-1）”聚季铵盐-1（polyquaternium-1）是一种与BAK类似的季铵化合物，但其分子量约为BAK的27倍，且主要具有亲水性3)。由于分子尺寸大且缺乏疏水区域，难以穿透哺乳动物细胞，因此与BAK相比细胞毒性较低。用于隐形眼镜护理产品和部分人工泪液。
普瑞特（Purite）
Section titled “普瑞特（Purite）”稳定化氧氯复合物（SOC）是一种氧化型防腐剂，含有亚氯酸盐、氯酸盐和二氧化氯的混合物3)。施用于眼表后，会转化为泪液成分，如钠离子、氯离子、氧气和水。由于哺乳动物细胞具有抗氧化剂和过氧化氢酶，普瑞特的毒性较低。
索夫齐亚（SofZia）
Section titled “索夫齐亚（SofZia）”索夫齐亚是一种离子缓冲型防腐剂，含有硼酸、山梨醇、丙二醇和锌。与眼表阳离子接触后迅速分解，因此与BAK相比细胞毒性较低。用于特拉瓦坦Z（曲伏前列素0.004%）。
过硼酸钠（SPB）
Section titled “过硼酸钠（SPB）”过硼酸钠是一种氧化型防腐剂，通过与水结合形成过氧化氢来发挥杀菌作用3)。在眼表被过氧化氢酶迅速分解为氧气和水。与BAK相比，对角膜和结膜细胞的毒性显著降低。
Q
替代防腐剂真的比BAK更安全吗？
A
体外和动物实验表明，聚季铵盐、普瑞特、索夫齐亚和过硼酸钠的细胞毒性均低于BAK。然而，对于聚季铵盐，尚无与BAK比较的随机对照试验（RCT），体外研究也报告了潜在的毒性，如细胞活力降低和NF-κB激活。证据水平有限，需要进一步验证。
4. 诊断与检查方法
Section titled “4. 诊断与检查方法”- 裂隙灯显微镜检查：通过荧光素染色评估角膜上皮损伤的有无及程度。BAK损伤的特征性表现是仅角膜染色，而干眼症则可能仅结膜染色或角结膜均染色，这是鉴别的线索。
- 泪膜破裂时间（TBUT）：评估泪膜的稳定性。BAK暴露会导致其缩短。
- Schirmer试验：定量检测泪液分泌能力。
- 眼表疾病指数（OSDI）：通过主观症状评分评估严重程度。
- 印迹细胞学：使用Nelson分级评估结膜上皮杯状细胞密度和鳞状化生情况1)。
| BAK损伤 | 干眼症 |
|---|---|
| 特征性仅角膜染色 | 仅结膜或角结膜均染色 |
| 与滴眼液使用史相关 | 与环境因素和年龄相关 |
| 停用致病滴眼液后改善 | 通过泪液补充和环境调整改善 |
如果怀疑是防腐剂引起的损伤，尝试更换为不含BAK的眼药水。更换后约两周，如果点状角膜炎消失，则很可能是BAK引起的。
5. 防腐剂损伤的管理与对策
Section titled “5. 防腐剂损伤的管理与对策”减少BAK暴露的策略
Section titled “减少BAK暴露的策略”为减少BAK暴露的累积负荷，以下策略是有用的。
- 选择每日一次制剂：如拉坦前列素和缓释噻吗洛尔等给药次数少的制剂，可减少BAK累积暴露。
- 使用复方制剂：将多种药物混合在一瓶中的眼药水，与单独给药相比，可减少滴眼次数和BAK暴露。
- 低浓度BAK制剂：许多新制剂采用0.005%或更低的低浓度BAK。
替代防腐剂与无BAK制剂
Section titled “替代防腐剂与无BAK制剂”从含BAK制剂更换为使用替代防腐剂（Polyquad、Purite、SofZia）的制剂，已报告可改善OSDI评分、TBUT和角膜染色。在日本，无BAK眼药水包括硼酸并用型、过滤器型和单剂量（UD）型。
硼酸并用型
特点：硼酸仅具有抑菌作用，因此需与其他添加剂并用。
产品示例：用于多种无BAK青光眼眼药水。
过滤器型与单剂量型
过滤器型：使用PF容器或NP容器防止细菌侵入。握力弱的患者可能难以使用。
单剂量型：一次性使用以确保无菌。存在成本问题。
无防腐剂制剂
Section titled “无防腐剂制剂”无防腐剂产品可防止眼表毒性并提高耐受性。在重度干眼、神经营养性角膜炎和角膜缘干细胞缺乏症中，应尽量减少使用含防腐剂的滴眼液。
多剂量无防腐剂瓶已开发出来，如ABAK（内置抗微生物膜，开封后可维持3个月）和COMOD（内置止回阀，开封后可维持6个月）。
欧洲青光眼学会（EGS）指南建议，对防腐剂不耐受或需要长期治疗的患者应避免使用防腐剂，并尽可能使用最低浓度4)。减轻OSD的选择包括使用无BAK制剂、通过固定复方减少滴眼次数、联合使用无防腐剂人工泪液以及早期激光或手术干预4)。
Q
使用无防腐剂制剂能解决所有眼表问题吗？
A
不一定。一项纳入323人的系统评价报告称，无防腐剂和含防腐剂人工泪液之间的结局无统计学显著差异。但主观症状方面倾向于支持无防腐剂制剂。此外，无防腐剂制剂存在成本、使用困难和污染风险等局限性，并非适用于所有患者。
6. 病理生理学与详细发病机制
Section titled “6. 病理生理学与详细发病机制”BAK的表面活性剂作用
Section titled “BAK的表面活性剂作用”BAK是一种季铵化合物，兼具亲水性和疏水性。其破坏微生物细胞壁脂质以杀菌的相同机制也会损害人眼表细胞2)。
BAK的毒性阈值估计为0.005%，远低于许多市售滴眼液的浓度（0.003%–0.02%）。即使稀释到欧盟法规允许化妆品中最高浓度（0.1%）的数百倍，人角膜、结膜和睑板腺上皮细胞在体外18小时内也会死亡2)。
对眼表的多方面损害
Section titled “对眼表的多方面损害”BAK通过以下多种机制引起眼表损伤2)。
- 角膜上皮屏障破坏：破坏细胞间连接，增加角膜通透性。
- 杯细胞减少：结膜中的黏蛋白产生细胞脱落，泪膜稳定性下降。
- 泪液脂质层破坏：表面活性剂作用使脂质层不稳定，蒸发增加。
- 结膜鳞状上皮化生：慢性暴露导致结膜上皮角化倾向。
- 角膜神经毒性：导致角膜知觉下降和反射性泪液分泌减少。
- 促进细胞凋亡：以浓度依赖方式激活促凋亡通路。
BAK的长期残留
Section titled “BAK的长期残留”BAK在眼组织中残留性高。在兔实验中，单次滴用0.01% BAK后，眼组织中可检测到BAK长达168小时（7天）2)。这种长半衰期是累积毒性的原因之一。
甲醛释放化合物
Section titled “甲醛释放化合物”除BAK外，化妆品和眼部护理产品中含有的甲醛释放化合物（如DMDM乙内酰脲、季铵盐-15、咪唑烷基脲等）也对眼表具有毒性2)。即使在比欧盟规定上限（0.2%）或CIR推荐上限（0.074%）低740至2000倍的浓度下，也已报道对人角膜、结膜和睑板腺上皮细胞具有毒性2)。
7. 最新研究与未来展望
Section titled “7. 最新研究与未来展望”通过印迹细胞学客观评估防腐剂毒性
Section titled “通过印迹细胞学客观评估防腐剂毒性”Marini等人对97例过敏性结膜炎患者进行了一项前瞻性多中心随机对照试验，比较了无防腐剂贝他斯汀1.5%（BB-PF）和含BAK的奥洛他定0.2%（OL-BAK）1)。
治疗60天后，印迹细胞学（Nelson分类）显示，BB-PF组拥有正常结膜上皮的概率是OL-BAK组的2.0倍（OR=2.00；95% CI 1.19~3.34；p=0.010）1)。OL-BAK组正常结膜减少了27.4%，而BB-PF组改善了20.5%1)。
这项研究表明，即使仅暴露于BAK 60天，也会引起结膜上皮的组织学变化，证实了即使在短期使用中也需要注意防腐剂毒性1)。
- 替代防腐剂与BAK的大规模随机对照试验直接比较不足，需要进一步积累证据。
- 多剂量无防腐剂瓶技术的发展有望解决成本和便利性问题。
- 2022至2023年美国发生的无防腐剂人工泪液多重耐药铜绿假单胞菌暴发，再次提醒我们无防腐剂制剂质量控制的重要性。
Q
是否有客观评估防腐剂引起的结膜损伤的方法？
8. 参考文献
Section titled “8. 参考文献”- Marini MC, Berra ML, Girado F, Albera PA, del Papa MS, Passerini MS, Aguilar AJ. Efficacy and Toxicity Evaluation of Bepotastine Besilate 1.5% Preservative-Free Eye Drops Vs Olopatadine Hydrochloride 0.2% Bak-Preserved Eye Drops in Patients with Allergic Conjunctivitis. Clin Ophthalmol. 2023;17:3477-3489.
- Sullivan DA, Dartt DA, Mead OG, Tsubota K, Truong S, Bayan R, et al. TFOS Lifestyle: Impact of cosmetics on the ocular surface. Ocul Surf. 2023;29:557-631.
- TFOS DEWS III Subcommittee. TFOS DEWS III: Management and Therapy Report. Am J Ophthalmol. 2025.
- European Glaucoma Society. European Glaucoma Society Terminology and Guidelines for Glaucoma, 5th Edition. Br J Ophthalmol. 2021;105(Suppl 1):1-169.