Los conservantes son sustancias antimicrobianas añadidas a los colirios oftálmicos multidosis. Mantienen la esterilidad después de la apertura y prolongan la vida útil. Desde la década de 1970, las autoridades reguladoras, incluidas la FDA de EE. UU., la Farmacopea de los Estados Unidos (USP) y la Farmacopea Europea (EP), han exigido la adición de conservantes en los colirios multidosis.
Los conservantes se clasifican en dos categorías principales.
Entre todos los conservantes oftálmicos, el BAK es el más utilizado, estando presente en aproximadamente el 70% de los colirios. Sin embargo, sus efectos tóxicos en la superficie ocular, especialmente con el uso crónico y prolongado, son motivo de preocupación 2).
El BAK tiene un amplio espectro antimicrobiano (bacterias grampositivas, bacterias gramnegativas, hongos, Acanthamoeba), alta solubilidad en agua y excelente estabilidad, lo que facilita su formulación. Además, altera la barrera hidrofóbica del epitelio corneal, promoviendo la penetración transcorneal del fármaco y mejorando la entrega intraocular del principio activo. Estas ventajas multifacéticas explican por qué se utiliza en más del 70% de los colirios.
Los síntomas subjetivos del daño en la superficie ocular causado por el uso prolongado de colirios que contienen BAK varían desde leves hasta graves.
El BAK muestra citotoxicidad dependiente de la concentración en las células del epitelio corneal, las células del epitelio conjuntival y las células del epitelio de las glándulas de Meibomio 2). Clínicamente, se observan los siguientes hallazgos.
La carga acumulativa de exposición a BAK (número de medicamentos utilizados, concentración de BAK, frecuencia de instilación diaria, duración del tratamiento) se correlaciona con la prevalencia, gravedad y reducción de la calidad de vida de la enfermedad de la superficie ocular. Se necesita especial precaución en pacientes que usan múltiples medicamentos para el glaucoma a largo plazo 4).
Ventajas del BAK
Amplio espectro antimicrobiano: eficaz contra bacterias grampositivas y gramnegativas, hongos y Acanthamoeba.
Mejora de la penetración del fármaco: altera la barrera hidrofóbica del epitelio corneal, aumentando la penetración intraocular del fármaco activo.
Alta estabilidad: altamente soluble en agua y fácil de formular.
Desventajas del BAK
Toxicidad de la superficie ocular: muestra citotoxicidad para el epitelio corneal, el epitelio conjuntival y el epitelio de las glándulas de Meibomio 2).
Inestabilidad de la película lagrimal: exacerba el ojo seco al reducir las células caliciformes y alterar la capa lipídica.
Impacto en la cirugía de filtración: el uso a largo plazo puede reducir la tasa de éxito de la cirugía de glaucoma 4).
| Conservante | Concentración | Clasificación |
|---|---|---|
| BAK | 0.003–0.02% | Tipo tensioactivo |
| Policuaternio-1 (PQ-1) | 0.001% | Tipo tensioactivo |
| Purite (SOC) | — | Tipo oxidativo |
| SofZia | — | Tipo tamponado iónico |
| Perborato de sodio | — | Tipo oxidativo |
El polyquaternium-1 (PQ-1) es un compuesto de amonio cuaternario similar al BAK, pero con un peso molecular aproximadamente 27 veces mayor que el BAK y es principalmente hidrofílico 3). Debido a su gran tamaño molecular y la falta de regiones hidrofóbicas, es difícil que penetre en las células de mamíferos, y se considera que tiene menor citotoxicidad en comparación con el BAK. Se utiliza en productos para el cuidado de lentes de contacto y en algunas lágrimas artificiales.
El complejo oxicloro estabilizado (SOC) es un conservante oxidante que contiene una mezcla de clorito, clorato y dióxido de cloro 3). Cuando se aplica en la superficie ocular, se convierte en componentes de las lágrimas como iones de sodio, iones de cloruro, oxígeno y agua. Debido a que las células de mamíferos tienen antioxidantes y catalasa, la toxicidad de Purite es baja.
SofZia es un conservante de tampón iónico que contiene ácido bórico, sorbitol, propilenglicol y zinc. Se descompone rápidamente al contacto con cationes en la superficie ocular, por lo que tiene menor citotoxicidad en comparación con el BAK. Se utiliza en Travatan Z (travoprost 0.004%).
El perborato de sodio es un conservante oxidante que ejerce su efecto bactericida al combinarse con agua para formar peróxido de hidrógeno 3). En la superficie ocular, se descompone rápidamente en oxígeno y agua por la catalasa. Tiene una toxicidad significativamente menor para las células corneales y conjuntivales en comparación con el BAK.
Estudios in vitro y en animales han demostrado que Polyquad, Purite, SofZia y perborato de sodio tienen menor citotoxicidad que el BAK. Sin embargo, para Polyquad, no hay ensayos controlados aleatorizados (ECA) que lo comparen con el BAK, y estudios in vitro han informado toxicidad potencial como reducción de la viabilidad celular y activación de NF-κB. El nivel de evidencia es limitado y se necesita más verificación.
| Toxicidad por BAK | Ojo seco |
|---|---|
| Tinción característica limitada a la córnea | Tinción solo de la conjuntiva o de ambas, córnea y conjuntiva |
| Relacionado con el historial de uso de gotas oftálmicas | Relacionado con factores ambientales y envejecimiento |
| Mejora al suspender las gotas causantes | Mejora con la suplementación lagrimal y ajustes ambientales |
Si se sospecha daño por conservantes, intente cambiar a gotas oftálmicas que no contengan BAK. Si la queratitis punteada superficial desaparece aproximadamente dos semanas después del cambio, es muy probable que el BAK haya sido la causa.
Las siguientes estrategias son útiles para reducir la carga acumulativa de exposición a BAK.
El cambio de formulaciones que contienen BAK a formulaciones que utilizan conservantes alternativos (Polyquad, Purite, SofZia) ha mostrado mejoras en la puntuación OSDI, el TBUT y la tinción corneal. En Japón, las gotas oftálmicas libres de BAK incluyen el tipo combinado con ácido bórico, el tipo con filtro y el tipo de dosis unitaria (UD).
Tipo combinado con ácido bórico
Características: El ácido bórico solo tiene acción bacteriostática, por lo que se combina con otros aditivos.
Ejemplos de productos: Se utiliza en varias gotas oftálmicas para glaucoma libres de BAK.
Tipo con filtro y tipo de dosis unitaria
Tipo con filtro: Previene la entrada de bacterias mediante envases PF o NP. Puede ser difícil de usar para pacientes con poca fuerza de agarre.
Tipo de dosis unitaria: De un solo uso para garantizar la esterilidad. Existen desafíos relacionados con el costo.
Los productos sin conservantes previenen la toxicidad de la superficie ocular y mejoran la tolerabilidad. En el ojo seco grave, la queratitis neurotrófica y la deficiencia de células madre limbares, se debe minimizar el uso de gotas oftálmicas con conservantes.
Se han desarrollado frascos multidosis sin conservantes como ABAK (con membrana antimicrobiana, mantiene la esterilidad durante 3 meses después de abrir) y COMOD (con válvula antirretorno, mantiene la esterilidad durante 6 meses después de abrir).
Las guías de la Sociedad Europea de Glaucoma (EGS) recomiendan evitar los conservantes y usar la concentración más baja posible en pacientes intolerantes a los conservantes o que requieren tratamiento a largo plazo 4). Las opciones para reducir la OSD incluyen el uso de formulaciones sin BAK, reducir la frecuencia de instilación con combinaciones fijas, usar lágrimas artificiales sin conservantes e intervención temprana con láser o cirugía 4).
No necesariamente. Una revisión sistemática de 323 personas no encontró diferencias estadísticamente significativas en los resultados entre las lágrimas artificiales sin conservantes y con conservantes. Sin embargo, hubo una tendencia a favor de las formulaciones sin conservantes en los síntomas subjetivos. Las formulaciones sin conservantes también tienen limitaciones como el costo, la dificultad de uso y el riesgo de contaminación, y no son adecuadas para todos los pacientes.
El BAK es un compuesto de amonio cuaternario con propiedades tanto hidrofílicas como hidrofóbicas. El mismo mecanismo que destruye los lípidos de la pared celular microbiana para matar bacterias también daña las células de la superficie ocular humana 2).
El umbral tóxico del BAK se estima en 0.005%, que es mucho más bajo que las concentraciones en muchas gotas oftálmicas comerciales (0.003–0.02%). Incluso a concentraciones cientos de veces más diluidas que la concentración máxima permitida en cosméticos según la normativa de la UE (0.1%), las células epiteliales de la córnea, conjuntiva y glándulas de Meibomio humanas mueren en 18 horas in vitro 2).
BAK causa daño en la superficie ocular a través de los siguientes mecanismos múltiples 2).
BAK tiene alta retención en los tejidos oculares. En experimentos con conejos, se detectó BAK en los tejidos oculares hasta 168 horas (7 días) después de una sola instilación de BAK al 0.01% 2). Esta larga vida media contribuye a la toxicidad acumulativa.
Además de BAK, los compuestos liberadores de formaldehído (como DMDM hidantoína, quaternium-15, imidazolidinil urea) presentes en cosméticos y productos para el cuidado ocular son tóxicos para la superficie ocular 2). Incluso a concentraciones 740 a 2000 veces más bajas que el límite permitido por la UE (0.2%) o el límite recomendado por CIR (0.074%), se ha informado que son tóxicos para las células epiteliales corneales, conjuntivales y de las glándulas de Meibomio humanas 2).
Marini et al. realizaron un ECA multicéntrico prospectivo comparando bepotastina 1.5% sin conservantes (BB-PF) y olopatadina 0.2% conservada con BAK (OL-BAK) en 97 pacientes con conjuntivitis alérgica 1).
Después de 60 días de tratamiento, la citología por impresión (clasificación de Nelson) mostró que el grupo BB-PF tenía una probabilidad 2.0 veces mayor de tener epitelio conjuntival normal en comparación con el grupo OL-BAK (OR=2.00; IC 95% 1.19–3.34; p=0.010) 1). Mientras que la conjuntiva normal disminuyó un 27.4% en el grupo OL-BAK, se observó una mejora del 20.5% en el grupo BB-PF 1).
Este estudio demuestra que incluso 60 días de exposición a BAK pueden causar cambios histológicos en el epitelio conjuntival, respaldando la necesidad de precaución con respecto a la toxicidad de los conservantes incluso en uso a corto plazo 1).
La citología por impresión conjuntival (CIC) es útil. La clasificación de Nelson evalúa la presencia de células caliciformes y metaplasia epitelial en cuatro grados (0 a III). Los grados 0-I son normales, mientras que los grados II-III indican pérdida de células caliciformes y metaplasia escamosa, considerados anormales 1). Se utiliza para detectar daño conjuntival causado por gotas oftálmicas conservadas con BAK.
