I conservanti sono sostanze antimicrobiche aggiunte ai colliri oftalmici multidose. Mantengono la sterilità dopo l’apertura e prolungano la durata di conservazione. Dagli anni ‘70, le autorità regolatorie, tra cui la FDA statunitense, la Farmacopea statunitense (USP) e la Farmacopea europea (EP), hanno reso obbligatoria l’aggiunta di conservanti nei colliri multidose.
I conservanti sono suddivisi in due grandi categorie.
Tra tutti i conservanti oftalmici, il BAK è il più ampiamente utilizzato, presente in circa il 70% dei colliri. Tuttavia, la sua tossicità per la superficie oculare, specialmente in caso di uso cronico e a lungo termine, è problematica 2).
Il BAK ha un ampio spettro battericida (batteri Gram-positivi, Gram-negativi, funghi, Acanthamoeba), è altamente solubile in acqua e ha un’eccellente stabilità, facilitando la formulazione. Inoltre, distrugge la barriera idrofobica dell’epitelio corneale, favorendo la penetrazione transcorneale dei farmaci e migliorando il passaggio intraoculare del principio attivo. Questa utilità multifacciale spiega perché è utilizzato in oltre il 70% dei colliri.
I sintomi soggettivi dei disturbi della superficie oculare dovuti all’uso a lungo termine di colliri contenenti BAK vanno da lievi a gravi.
Il BAK mostra citotossicità dose-dipendente verso le cellule epiteliali corneali, congiuntivali e delle ghiandole di Meibomio 2). Clinicamente si osservano i seguenti segni.
Il carico cumulativo di esposizione al BAK (numero di farmaci utilizzati, concentrazione di BAK, frequenza di instillazione giornaliera, durata del trattamento) è correlato alla prevalenza, alla gravità delle malattie della superficie oculare e alla riduzione della qualità della vita. Particolare attenzione è necessaria nei pazienti che utilizzano più farmaci antiglaucoma a lungo termine4).
Vantaggi del BAK
Ampia azione antibatterica: efficace contro batteri Gram-positivi e Gram-negativi, funghi e Acanthamoeba.
Miglioramento della penetrazione del farmaco: distrugge la barriera idrofobica dell’epitelio corneale, aumentando il passaggio intraoculare del principio attivo.
Elevata stabilità: buona solubilità in acqua, facilità di formulazione.
Danni del BAK
Tossicità per la superficie oculare: mostra citotossicità per l’epitelio corneale, congiuntivale e delle ghiandole di Meibomio2).
Instabilità del film lacrimale: aggrava l’occhio secco riducendo le cellule caliciformi e distruggendo lo strato lipidico.
Impatto sulla chirurgia filtrante: l’uso a lungo termine può ridurre il tasso di successo della chirurgia del glaucoma4).
| Conservante | Concentrazione | Classificazione |
|---|---|---|
| BAK | 0,003–0,02 % | Tensioattivo |
| Policuaternio-1 (PQ-1) | 0,001 % | Tensioattivo |
| Purite (SOC) | — | Ossidante |
| Sofzia | — | Tampone ionico |
| Perborato di sodio | — | Ossidante |
Il poliquaternio-1 (Polyquad) è un composto di ammonio quaternario simile al BAK, ma con un peso molecolare circa 27 volte superiore ed è prevalentemente idrofilo 3). A causa delle grandi dimensioni molecolari e dell’assenza di regioni idrofobiche, penetra difficilmente nelle cellule dei mammiferi, risultando meno citotossico del BAK. Viene utilizzato in prodotti per la cura delle lenti a contatto e in alcuni lacrime artificiali.
Il complesso ossicloro stabilizzato (SOC) è un conservante ossidante contenente una miscela di clorito, clorato e biossido di cloro 3). Applicato sulla superficie oculare, si trasforma in componenti lacrimali come ioni sodio, cloruro, ossigeno e acqua. Le cellule dei mammiferi possiedono antiossidanti e catalasi, quindi la tossicità di Purite è bassa.
È un conservante tamponato ionico contenente acido borico, sorbitolo, glicole propilenico e zinco. Si decompone rapidamente a contatto con i cationi sulla superficie oculare, risultando meno citotossico del BAK. Viene utilizzato in Travatan Z (travoprost 0,004%).
Il perborato di sodio è un conservante ossidante che, combinandosi con l’acqua, forma perossido di idrogeno, esercitando un’azione battericida 3). Sulla superficie oculare viene rapidamente decomposto dalla catalasi in ossigeno e acqua. La sua tossicità per le cellule corneali e congiuntivali è significativamente inferiore a quella del BAK.
Studi in vitro e su animali mostrano che Polyquad, Purite, SofZia e perborato di sodio hanno tutti una citotossicità inferiore al BAK. Tuttavia, per Polyquad non esistono studi randomizzati controllati (RCT) confrontati con BAK, e studi in vitro riportano potenziale tossicità come ridotta vitalità cellulare e attivazione di NF-kB. Il livello di evidenza è limitato e sono necessarie ulteriori verifiche.
| Danno da BAK | Occhio secco |
|---|---|
| Colorazione limitata alla cornea caratteristica | Colorazione della sola congiuntiva o di entrambi |
| Correlato alla storia di instillazione di colliri | Correlato a fattori ambientali e invecchiamento |
| Miglioramento dopo sospensione del collirio causativo | Miglioramento con sostituzione lacrimale e aggiustamento ambientale |
Se si sospetta un danno da conservanti, provare a passare a un collirio senza BAK. Se la cheratite puntata superficiale scompare circa due settimane dopo il cambio, è probabile che il BAK ne sia la causa.
Per ridurre il carico cumulativo di esposizione al BAK, sono utili le seguenti strategie.
Il passaggio da formulazioni contenenti BAK a formulazioni con conservanti alternativi (Polyquad, Purite, SofZia) ha mostrato un miglioramento del punteggio OSDI, un miglioramento del TBUT e una riduzione della colorazione corneale. In Giappone, i colliri senza BAK includono il tipo con acido borico, il tipo con filtro e il tipo monodose (UD).
Tipo con acido borico
Caratteristiche: L’acido borico ha solo azione batteriostatica, quindi viene utilizzato in combinazione con altri additivi.
Esempi di prodotti: Utilizzato in diversi colliri senza BAK per il glaucoma.
Tipo con filtro e tipo monodose
Tipo con filtro: I contenitori PF o NP impediscono l’ingresso di batteri. Può essere difficile da usare per i pazienti con scarsa forza di presa.
Tipo monodose: Garantisce la sterilità tramite uso singolo. Problemi di costo.
I prodotti senza conservanti prevengono la tossicità della superficie oculare e migliorano la tollerabilità. Nella secchezza oculare grave, nella cheratite neurotrofica e nella deficienza di cellule staminali limbari, l’uso di colliri contenenti conservanti dovrebbe essere minimizzato.
Sono stati sviluppati flaconi multidose senza conservanti, come ABAK (con membrana antimicrobica, stabile per 3 mesi dopo l’apertura) e COMOD (con valvola di non ritorno, stabile per 6 mesi dopo l’apertura).
Le linee guida della Società Europea del Glaucoma (EGS) raccomandano di evitare i conservanti nei pazienti intolleranti o che necessitano di terapia a lungo termine, e di utilizzarli alla concentrazione minima4). Le opzioni per ridurre l’OSD includono l’uso di preparazioni senza BAK, la riduzione della frequenza di instillazione con combinazioni fisse, l’uso concomitante di lacrime artificiali senza conservanti e l’intervento laser o chirurgico precoce4).
Non necessariamente. Una revisione sistematica su 323 persone non ha mostrato differenze statisticamente significative negli esiti tra lacrime artificiali con e senza conservanti. Tuttavia, per i sintomi soggettivi si osserva una tendenza a favore delle preparazioni senza conservanti. Inoltre, le preparazioni senza conservanti hanno limiti come costo, difficoltà d’uso e rischio di contaminazione, e non sono adatte a tutti i pazienti.
Il BAK è un composto di ammonio quaternario con proprietà sia idrofile che idrofobe. Lo stesso meccanismo che distrugge i lipidi della parete cellulare dei microrganismi uccidendoli danneggia anche le cellule della superficie oculare umana2).
La soglia di tossicità del BAK è stimata allo 0,005%, molto inferiore alle concentrazioni presenti in molti colliri commerciali (0,003–0,02%). Anche a concentrazioni diluite centinaia di volte rispetto alla concentrazione massima consentita nei cosmetici dalle normative UE (0,1%), le cellule epiteliali della cornea, della congiuntiva e delle ghiandole di Meibomio umane muoiono in vitro entro 18 ore2).
Il BAK causa danni alla superficie oculare attraverso molteplici meccanismi2).
Il BAK ha un’elevata persistenza nei tessuti oculari. In esperimenti su conigli, il BAK è stato rilevato nei tessuti oculari fino a 168 ore (7 giorni) dopo una singola instillazione di BAK allo 0,01%2). Questa lunga emivita contribuisce alla tossicità cumulativa.
Oltre al BAK, anche i composti che rilasciano formaldeide (come DMDM-idantoina, quaternium-15, imidazolidinil urea) presenti in cosmetici e prodotti per la cura degli occhi mostrano tossicità sulla superficie oculare2). Anche a concentrazioni da 740 a 2000 volte inferiori al limite massimo consentito dall’UE (0,2%) o al limite raccomandato dal CIR (0,074%), è stata riportata tossicità sulle cellule epiteliali della cornea, della congiuntiva e delle ghiandole di Meibomio umane2).
Marini et al. hanno condotto uno studio randomizzato controllato multicentrico prospettico su 97 pazienti con congiuntivite allergica, confrontando bepotastina senza conservanti all’1,5% (BB-PF) e olopatadina conservata con BAK allo 0,2% (OL-BAK)1).
Dopo 60 giorni di trattamento, la citologia d’impressione (classificazione di Nelson) ha mostrato che il gruppo BB-PF aveva una probabilità 2,0 volte maggiore di avere un epitelio congiuntivale normale rispetto al gruppo OL-BAK (OR=2,00; IC 95% 1,19–3,34; p=0,010)1). Nel gruppo OL-BAK la congiuntiva normale è diminuita del 27,4%, mentre nel gruppo BB-PF si è osservato un miglioramento del 20,5%1).
Questo studio dimostra che anche un’esposizione al BAK di soli 60 giorni può causare alterazioni istologiche dell’epitelio congiuntivale, confermando la necessità di prestare attenzione alla tossicità dei conservanti anche in caso di uso a breve termine1).
La citologia d’impressione congiuntivale (CIC) è utile. La classificazione di Nelson valuta la presenza di cellule caliciformi e la metaplasia epiteliale in quattro stadi (0–III). I gradi 0-I sono normali, i gradi II-III indicano perdita di cellule caliciformi e metaplasia squamosa e sono considerati anormali1). Viene utilizzata per rilevare il danno congiuntivale causato da colliri conservati con BAK.
