Les conservateurs sont des substances antimicrobiennes ajoutées aux collyres ophtalmiques multidoses. Ils maintiennent la stérilité après ouverture et prolongent la durée de conservation. Depuis les années 1970, les autorités réglementaires, dont la FDA américaine, la Pharmacopée américaine (USP) et la Pharmacopée européenne (EP), ont rendu obligatoire l’ajout de conservateurs dans les collyres multidoses.
Les conservateurs sont divisés en deux grandes catégories.
Parmi tous les conservateurs ophtalmiques, le BAK est le plus largement utilisé, présent dans environ 70 % des collyres. Cependant, sa toxicité pour la surface oculaire, en particulier lors d’une utilisation chronique et à long terme, pose problème 2).
Le BAK possède un large spectre bactéricide (bactéries Gram-positives, Gram-négatives, champignons, Acanthamoeba), une haute solubilité dans l’eau et une excellente stabilité, ce qui facilite sa formulation. De plus, il détruit la barrière hydrophobe de l’épithélium cornéen, favorisant la pénétration transcornéenne des médicaments et améliorant le passage intraoculaire du principe actif. Cette utilité multifacette explique pourquoi il est utilisé dans plus de 70 % des collyres.
Les symptômes subjectifs des troubles de la surface oculaire dus à l’utilisation à long terme de collyres contenant du BAK vont de légers à sévères.
Le BAK présente une cytotoxicité dose-dépendante envers les cellules épithéliales cornéennes, conjonctivales et des glandes de Meibomius 2). Cliniquement, on observe les signes suivants.
La charge cumulative d’exposition au BAK (nombre de médicaments utilisés, concentration de BAK, fréquence d’instillation par jour, durée du traitement) est corrélée à la prévalence, à la sévérité des maladies de la surface oculaire et à la diminution de la qualité de vie. Une attention particulière est nécessaire chez les patients utilisant plusieurs traitements antiglaucomateux à long terme4).
Avantages du BAK
Large spectre antibactérien : efficace contre les bactéries Gram-positives et Gram-négatives, les champignons et les acanthamibes.
Amélioration de la pénétration du médicament : détruit la barrière hydrophobe de l’épithélium cornéen, augmentant le passage intraoculaire du principe actif.
Haute stabilité : bonne solubilité dans l’eau, facilitant la formulation.
Inconvénients du BAK
Toxicité pour la surface oculaire : montre une cytotoxicité pour l’épithélium cornéen, conjonctival et des glandes de Meibomius2).
Instabilité du film lacrymal : aggrave la sécheresse oculaire par diminution des cellules caliciformes et destruction de la couche lipidique.
Impact sur la chirurgie filtrante : l’utilisation à long terme peut réduire le taux de succès de la chirurgie du glaucome4).
| Conservateur | Concentration | Classification |
|---|---|---|
| BAK | 0,003 à 0,02 % | Tensioactif |
| Polyquaternium-1 (PQ-1) | 0,001 % | Tensioactif |
| Purite (SOC) | — | Oxydant |
| Sofzia | — | Tampon ionique |
| Perborate de sodium | — | Oxydant |
Le polyquaternium-1 (PQ-1) est un composé d’ammonium quaternaire similaire au BAK, mais avec un poids moléculaire environ 27 fois supérieur et principalement hydrophile 3). Sa grande taille moléculaire et l’absence de région hydrophobe rendent difficile sa pénétration dans les cellules de mammifères, ce qui lui confère une cytotoxicité plus faible que le BAK. Il est utilisé dans les produits d’entretien des lentilles de contact et certains larmes artificielles.
Le complexe oxychloro stabilisé (SOC) est un conservateur oxydant contenant un mélange de chlorite, chlorate et dioxyde de chlore 3). Appliqué à la surface oculaire, il se transforme en ions sodium, chlorure, oxygène et eau, composants des larmes. Les cellules de mammifères possèdent des antioxydants et de la catalase, ce qui rend la toxicité de Purite faible.
C’est un conservateur à tampon ionique contenant de l’acide borique, du sorbitol, du propylène glycol et du zinc. Il se décompose rapidement au contact des cations de la surface oculaire, ce qui lui confère une cytotoxicité plus faible que le BAK. Il est utilisé dans Travatan Z (travoprost 0,004 %).
Le perborate de sodium est un conservateur oxydant qui, en se combinant avec l’eau, forme du peroxyde d’hydrogène, exerçant ainsi une action bactéricide 3). À la surface oculaire, il est rapidement décomposé par la catalase en oxygène et eau. Sa toxicité pour les cellules cornéennes et conjonctivales est significativement plus faible que celle du BAK.
Des études in vitro et animales montrent que le Polyquad, Purite, SofZia et le perborate de sodium ont tous une cytotoxicité plus faible que le BAK. Cependant, pour le Polyquad, il n’existe pas d’essai contrôlé randomisé (ECR) comparé au BAK, et des études in vitro rapportent une diminution de la viabilité cellulaire et une activation de NF-kB, indiquant une toxicité potentielle. Le niveau de preuve est limité et des recherches supplémentaires sont nécessaires.
| Lésions dues au BAK | Sécheresse oculaire |
|---|---|
| Coloration limitée à la cornée caractéristique | Coloration de la conjonctive seule ou des deux |
| Lié aux antécédents d’instillation | Lié aux facteurs environnementaux et au vieillissement |
| Amélioration après arrêt du collyre responsable | Amélioration par substitution lacrymale et ajustement environnemental |
Si une atteinte due aux conservateurs est suspectée, essayez de passer à un collyre sans BAK. Si la kératite ponctuée superficielle disparaît environ deux semaines après le changement, il est probable que le BAK en soit la cause.
Pour réduire la charge cumulative d’exposition au BAK, les stratégies suivantes sont utiles.
Le passage de formulations contenant du BAK à des formulations utilisant des conservateurs alternatifs (Polyquad, Purite, SofZia) a montré une amélioration du score OSDI, une amélioration du TBUT et une réduction de la coloration cornéenne. Au Japon, les collyres sans BAK comprennent les types à base d’acide borique, les types à filtre et les unidoses (UD).
Type à base d'acide borique
Caractéristiques : L’acide borique n’ayant qu’une action bactériostatique, il est associé à d’autres additifs.
Exemples de produits : Utilisé dans plusieurs collyres sans BAK pour le glaucome.
Type à filtre et type unidose
Type à filtre : Les récipients PF ou NP empêchent la pénétration bactérienne. Peut être difficile à utiliser pour les patients ayant une faible force de préhension.
Type unidose : Garantit la stérilité par usage unique. Problèmes de coût.
Les produits sans conservateur préviennent la toxicité de surface oculaire et améliorent la tolérance. Dans les cas de sécheresse oculaire sévère, de kératite neurotrophique ou de déficit en cellules souches limbiques, l’utilisation de collyres contenant des conservateurs doit être minimisée.
Des flacons multidoses sans conservateur ont été développés, tels que l’ABAK (contenant une membrane antimicrobienne, conservé 3 mois après ouverture) et le COMOD (avec valve anti-retour, conservé 6 mois après ouverture).
Les directives de la Société européenne de glaucome (EGS) recommandent d’éviter les conservateurs chez les patients intolérants ou nécessitant un traitement à long terme, et de les utiliser à la concentration minimale4). Les options pour réduire l’OSD incluent l’utilisation de préparations sans BAK, la réduction de la fréquence d’instillation par des combinaisons fixes, l’utilisation de larmes artificielles sans conservateur, et une intervention laser ou chirurgicale précoce4).
Pas nécessairement. Une revue systématique portant sur 323 personnes n’a montré aucune différence statistiquement significative dans les résultats entre les larmes artificielles avec et sans conservateur. Cependant, il existe une tendance en faveur des préparations sans conservateur pour les symptômes subjectifs. De plus, les préparations sans conservateur ont des limites telles que le coût, la difficulté d’utilisation et le risque de contamination, et ne conviennent pas à tous les patients.
Le BAK est un composé d’ammonium quaternaire possédant à la fois des propriétés hydrophiles et hydrophobes. Le même mécanisme qui détruit la paroi lipidique des micro-organismes pour les tuer endommage également les cellules de la surface oculaire humaine2).
Le seuil de toxicité du BAK est estimé à 0,005 %, ce qui est bien inférieur aux concentrations de nombreux collyres commerciaux (0,003 à 0,02 %). Même à des concentrations diluées des centaines de fois par rapport à la concentration maximale autorisée dans les cosmétiques par la réglementation européenne (0,1 %), les cellules épithéliales de la cornée, de la conjonctive et des glandes de Meibomius humaines meurent in vitro en moins de 18 heures2).
Le BAK provoque des lésions de la surface oculaire par plusieurs mécanismes2).
Le BAK a une forte persistance dans les tissus oculaires. Dans des expériences sur des lapins, le BAK a été détecté dans les tissus oculaires jusqu’à 168 heures (7 jours) après une seule instillation de BAK à 0,01 %2). Cette longue demi-vie contribue à la toxicité cumulative.
Outre le BAK, les composés libérant du formaldéhyde (tels que le DMDM-hydantoïne, le quaternium-15, l’imidazolidinylurée) présents dans les cosmétiques et les produits de soins oculaires sont toxiques pour la surface oculaire2). Même à des concentrations 740 à 2000 fois inférieures à la limite maximale autorisée par l’UE (0,2 %) ou à la limite recommandée par le CIR (0,074 %), une toxicité a été rapportée sur les cellules épithéliales de la cornée, de la conjonctive et des glandes de Meibomius humaines2).
Marini et al. ont mené un essai contrôlé randomisé multicentrique prospectif comparant le bépotastine sans conservateur à 1,5 % (BB-PF) et l’olopatadine conservée au BAK à 0,2 % (OL-BAK) chez 97 patients atteints de conjonctivite allergique1).
Après 60 jours de traitement, la cytologie d’impression (classification de Nelson) a montré que le groupe BB-PF avait une probabilité 2,0 fois plus élevée d’avoir un épithélium conjonctival normal par rapport au groupe OL-BAK (OR=2,00 ; IC à 95 % 1,19-3,34 ; p=0,010)1). Dans le groupe OL-BAK, la conjonctive normale a diminué de 27,4 %, tandis que dans le groupe BB-PF, une amélioration de 20,5 % a été observée1).
Cette étude montre qu’une exposition au BAK de seulement 60 jours peut entraîner des modifications histologiques de l’épithélium conjonctival, confirmant la nécessité de prêter attention à la toxicité des conservateurs même en cas d’utilisation à court terme1).
La cytologie d’impression conjonctivale (CIC) est utile. La classification de Nelson évalue la présence de cellules caliciformes et la métaplasie épithéliale en quatre stades (0 à III). Les grades 0-I sont normaux, les grades II-III indiquent une perte de cellules caliciformes et une métaplasie squameuse, considérées comme anormales1). Elle est utilisée pour détecter les lésions conjonctivales dues aux collyres conservés au BAK.
