Konservierungsmittel sind antimikrobielle Substanzen, die Mehrdosen-Augentropfen zugesetzt werden. Sie erhalten die Sterilität nach dem Öffnen und verlängern die Haltbarkeit. Seit den 1970er Jahren schreiben Aufsichtsbehörden wie die US-amerikanische FDA, das US-amerikanische Arzneibuch (USP) und das Europäische Arzneibuch (EP) die Zugabe von Konservierungsmitteln in Mehrdosen-Augentropfen vor.
Konservierungsmittel werden grob in zwei Kategorien eingeteilt.
Unter allen ophthalmologischen Konservierungsmitteln ist BAK am weitesten verbreitet und in etwa 70 % der Augentropfen enthalten. Allerdings ist seine Toxizität für die Augenoberfläche, insbesondere bei chronischer und langfristiger Anwendung, problematisch 2).
BAK hat ein breites bakterizides Spektrum (grampositive Bakterien, gramnegative Bakterien, Pilze, Acanthamoeba), ist gut wasserlöslich und weist eine hervorragende Stabilität auf, was die Formulierung erleichtert. Darüber hinaus zerstört es die hydrophobe Barriere des Hornhautepithels und fördert die transkorneale Penetration von Arzneimitteln, was den intraokularen Übertritt des Wirkstoffs verbessert. Diese vielfältige Nützlichkeit erklärt, warum es in über 70 % der Augentropfen verwendet wird.
Die subjektiven Symptome von Augenoberflächenstörungen durch langfristige Anwendung BAK-haltiger Augentropfen reichen von mild bis schwer.
BAK zeigt eine dosisabhängige Zytotoxizität gegenüber Hornhautepithelzellen, Bindehautepithelzellen und Meibom-Drüsenepithelzellen 2). Klinisch zeigen sich folgende Befunde.
Die kumulative Belastung durch BAK-Exposition (Anzahl der verwendeten Medikamente, BAK-Konzentration, tägliche Eintropffrequenz, Behandlungsdauer) korreliert mit der Prävalenz, dem Schweregrad von Augenerkrankungen und der verminderten Lebensqualität. Besondere Vorsicht ist bei Patienten erforderlich, die mehrere Glaukommedikamente langfristig anwenden4).
Vorteile von BAK
Breites antibakterielles Spektrum: wirksam gegen grampositive und gramnegative Bakterien, Pilze und Acanthamöben.
Verbesserte Arzneimittelpenetration: zerstört die hydrophobe Barriere des Hornhautepithels und erhöht den intraokularen Übertritt des Wirkstoffs.
Hohe Stabilität: gute Wasserlöslichkeit, einfache Formulierung.
Nachteile von BAK
Oberflächentoxizität: zeigt Zytotoxizität für das Hornhautepithel, Bindehautepithel und Meibom-Drüsenepithel2).
Instabilität des Tränenfilms: verschlimmert trockene Augen durch Verminderung der Becherzellen und Zerstörung der Lipidschicht.
Auswirkung auf die filtrierende Chirurgie: Langzeitanwendung kann die Erfolgsrate der Glaukomchirurgie verringern4).
| Konservierungsmittel | Konzentration | Klassifikation |
|---|---|---|
| BAK | 0,003–0,02 % | Tensid-Typ |
| Polyquaternium-1 (PQ-1) | 0,001 % | Tensid-Typ |
| Purite (SOC) | — | Oxidations-Typ |
| Sofzia | — | Ionenpuffer-Typ |
| Natriumperborat | — | Oxidations-Typ |
Polyquaternium-1 (Polyquad) ist eine quaternäre Ammoniumverbindung ähnlich BAK, hat jedoch ein etwa 27-mal höheres Molekulargewicht und ist überwiegend hydrophil 3). Aufgrund seiner großen Molekülgröße und des Fehlens hydrophober Bereiche dringt es schwer in Säugetierzellen ein und gilt als weniger zytotoxisch als BAK. Es wird in Kontaktlinsenpflegemitteln und einigen künstlichen Tränen verwendet.
Der stabilisierte Oxychloro-Komplex (SOC) ist ein oxidierendes Konservierungsmittel, das eine Mischung aus Chlorit, Chlorat und Chlordioxid enthält 3). Bei Anwendung auf der Augenoberfläche wird es in Tränenbestandteile wie Natriumionen, Chloridionen, Sauerstoff und Wasser umgewandelt. Da Säugetierzellen über Antioxidantien und Katalase verfügen, ist die Toxizität von Purite gering.
Es ist ein ionengepuffertes Konservierungsmittel, das Borsäure, Sorbitol, Propylenglykol und Zink enthält. Es wird bei Kontakt mit Kationen auf der Augenoberfläche schnell abgebaut, was zu einer geringeren Zytotoxizität im Vergleich zu BAK führt. Es wird in Travatan Z (Travoprost 0,004 %) verwendet.
Natriumperborat ist ein oxidierendes Konservierungsmittel, das durch Bindung mit Wasser Wasserstoffperoxid bildet und so bakterizid wirkt 3). Auf der Augenoberfläche wird es durch Katalase schnell in Sauerstoff und Wasser zerlegt. Seine Toxizität für Hornhaut- und Bindehautzellen ist signifikant geringer als die von BAK.
In-vitro- und Tierstudien zeigen, dass Polyquad, Purite, SofZia und Natriumperborat alle eine geringere Zytotoxizität als BAK aufweisen. Für Polyquad gibt es jedoch keine randomisierte kontrollierte Studie (RCT) im Vergleich zu BAK, und In-vitro-Studien berichten über potenzielle Toxizität wie verringerte Zelllebensfähigkeit und NF-kB-Aktivierung. Die Evidenz ist begrenzt und weitere Überprüfung ist erforderlich.
| BAK-Schaden | Trockenes Auge |
|---|---|
| Charakteristisch: nur Hornhautfärbung | Nur Bindehaut- oder beidseitige Färbung |
| Zusammenhang mit Augentropfenanamnese | Zusammenhang mit Umweltfaktoren und Alter |
| Besserung nach Absetzen der verursachenden Tropfen | Besserung durch Tränenersatz und Umweltanpassung |
Bei Verdacht auf eine Schädigung durch Konservierungsmittel sollte auf ein Augentropfen ohne BAK umgestellt werden. Wenn die punktförmige oberflächliche Keratitis etwa zwei Wochen nach der Umstellung verschwindet, ist BAK wahrscheinlich die Ursache.
Zur Reduzierung der kumulativen BAK-Exposition sind folgende Strategien hilfreich.
Der Wechsel von BAK-haltigen Formulierungen zu solchen mit alternativen Konservierungsmitteln (Polyquad, Purite, SofZia) zeigte eine Verbesserung des OSDI-Scores, eine Verbesserung des TBUT und eine Verringerung der Hornhautanfärbung. In Japan umfassen BAK-freie Augentropfen den Borsäure-Kombinationstyp, den Filtertyp und den Einzeldosis-Typ (UD).
Borsäure-Kombinationstyp
Merkmale: Borsäure hat nur eine bakteriostatische Wirkung, daher wird sie mit anderen Zusatzstoffen kombiniert.
Produktbeispiele: Wird in mehreren BAK-freien Glaukom-Augentropfen verwendet.
Filtertyp und Einzeldosis-Typ
Filtertyp: PF- oder NP-Behälter verhindern das Eindringen von Bakterien. Kann für Patienten mit schwacher Griffkraft schwierig zu handhaben sein.
Einzeldosis-Typ: Gewährleistet Sterilität durch Einmalgebrauch. Kostenprobleme.
Konservierungsmittelfreie Produkte verhindern okuläre Oberflächentoxizität und verbessern die Verträglichkeit. Bei schwerem trockenem Auge, neurotropher Keratitis und Limbusstammzellmangel sollte die Verwendung konservierungsmittelhaltiger Augentropfen minimiert werden.
Als Mehrdosisflaschen ohne Konservierungsmittel wurden ABAK (mit antimikrobieller Membran, 3 Monate nach Öffnung haltbar) und COMOD (mit Rückschlagventil, 6 Monate nach Öffnung haltbar) entwickelt.
Die Leitlinien der Europäischen Glaukomgesellschaft (EGS) empfehlen, Konservierungsmittel bei Patienten mit Unverträglichkeit oder Langzeittherapie zu vermeiden und auf die niedrigste Konzentration zu beschränken4). Optionen zur Reduzierung von OSD umfassen die Verwendung BAK-freier Zubereitungen, Reduzierung der Tropffrequenz durch Fixkombinationen, begleitende Anwendung konservierungsmittelfreier Tränenersatzmittel und frühzeitige Laser- oder chirurgische Intervention4).
Nicht unbedingt. Eine systematische Übersicht mit 323 Personen zeigte keinen statistisch signifikanten Unterschied in den Ergebnissen zwischen konservierungsmittelfreien und konservierungsmittelhaltigen Tränenersatzmitteln. Bei subjektiven Symptomen gibt es jedoch einen Trend zugunsten konservierungsmittelfreier Zubereitungen. Zudem haben konservierungsmittelfreie Zubereitungen Einschränkungen wie Kosten, Anwendungsschwierigkeiten und Kontaminationsrisiko und sind nicht für alle Patienten geeignet.
BAK ist eine quartäre Ammoniumverbindung mit sowohl hydrophilen als auch hydrophoben Eigenschaften. Derselbe Mechanismus, der die Zellwandlipide von Mikroorganismen zerstört und sie abtötet, schädigt auch die menschlichen Augenoberflächenzellen2).
Die Toxizitätsschwelle von BAK wird auf 0,005 % geschätzt, was weit unter den Konzentrationen vieler handelsüblicher Augentropfen (0,003–0,02 %) liegt. Selbst bei Konzentrationen, die hundertfach verdünnt sind im Vergleich zur maximal in Kosmetika erlaubten Konzentration (0,1 %) gemäß EU-Verordnung, sterben humane Hornhaut-, Bindehaut- und Meibom-Drüsenepithelzellen in vitro innerhalb von 18 Stunden ab2).
BAK verursacht über mehrere Mechanismen Schäden an der Augenoberfläche2).
BAK hat eine hohe Persistenz im Augengewebe. In Experimenten an Kaninchen wurde BAK bis zu 168 Stunden (7 Tage) nach einer einmaligen Gabe von 0,01% BAK im Augengewebe nachgewiesen2). Diese lange Halbwertszeit trägt zur kumulativen Toxizität bei.
Neben BAK zeigen auch in Kosmetika und Augenpflegeprodukten enthaltene Formaldehyd freisetzende Verbindungen (wie DMDM-Hydantoin, Quaternium-15, Imidazolidinylharnstoff) Toxizität auf der Augenoberfläche2). Selbst bei Konzentrationen, die 740- bis 2000-mal niedriger sind als der EU-Grenzwert (0,2%) oder die CIR-Empfehlung (0,074%), wurde eine Toxizität für humane Hornhaut-, Bindehaut- und Meibom-Drüsenepithelzellen berichtet2).
Marini et al. führten eine prospektive multizentrische RCT mit 97 Patienten mit allergischer Konjunktivitis durch, die konservierungsmittelfreies Bepotastin 1,5% (BB-PF) mit BAK-konserviertem Olopatadin 0,2% (OL-BAK) verglich1).
Nach 60-tägiger Behandlung zeigte die Impressionzytologie (Nelson-Klassifikation), dass die BB-PF-Gruppe im Vergleich zur OL-BAK-Gruppe eine 2,0-fach höhere Wahrscheinlichkeit für ein normales Bindehautepithel hatte (OR=2,00; 95 %-KI 1,19–3,34; p=0,010)1). In der OL-BAK-Gruppe nahm die normale Bindehaut um 27,4 % ab, während in der BB-PF-Gruppe eine Verbesserung um 20,5 % beobachtet wurde1).
Diese Studie zeigt, dass bereits eine 60-tägige BAK-Exposition histologische Veränderungen des Bindehautepithels verursachen kann, was die Notwendigkeit bestätigt, auch bei kurzfristiger Anwendung auf die Toxizität von Konservierungsmitteln zu achten1).
Die Bindehaut-Impressionzytologie (conjunctival impression cytology, CIC) ist nützlich. Die Nelson-Klassifikation bewertet das Vorhandensein von Becherzellen und die epitheliale Metaplasie in vier Stufen (0 bis III). Grad 0-I ist normal, Grad II-III zeigt Becherzellverlust und Plattenepithelmetaplasie und gilt als abnormal1). Sie wird zur Erkennung von Bindehautschäden durch BAK-konservierte Augentropfen eingesetzt.
