สารกันเสียเป็นสารต้านจุลชีพที่เติมลงในยาหยอดตาชนิดหลายครั้ง บทบาทของมันคือการรักษาความปราศจากเชื้อหลังจากเปิดใช้และยืดอายุการเก็บรักษา ตั้งแต่ปี 1970 เป็นต้นมา หน่วยงานกำกับดูแลรวมถึง FDA ของสหรัฐอเมริกา, ตำรับยาของสหรัฐอเมริกา (USP) และตำรับยาของยุโรป (EP) ได้กำหนดให้เติมสารกันเสียในยาหยอดตาชนิดหลายครั้ง
สารกันเสียแบ่งออกเป็นสองประเภทหลัก:
ในบรรดาสารกันเสียทางจักษุวิทยาทั้งหมด BAK ถูกใช้อย่างแพร่หลายมากที่สุด โดยพบในยาหยอดตาประมาณ 70% อย่างไรก็ตาม ผลกระทบที่เป็นพิษต่อผิวตากลายเป็นปัญหา โดยเฉพาะอย่างยิ่งเมื่อใช้เรื้อรังและระยะยาว 2)
BAK มีฤทธิ์ต้านจุลชีพในวงกว้าง (แบคทีเรียแกรมบวก แกรมลบ เชื้อรา อะแคนทามีบา) ละลายน้ำได้ดี และมีความเสถียรสูง ทำให้ง่ายต่อการเตรียมเป็นสูตร นอกจากนี้ มันยังทำลายสิ่งกีดขวางที่ไม่ชอบน้ำของเยื่อบุกระจกตา ส่งเสริมการซึมผ่านของยาผ่านกระจกตา และเพิ่มการถ่ายเทยาหลักเข้าสู่ดวงตา ประโยชน์หลายด้านนี้เป็นเหตุผลที่ใช้ในยาหยอดตามากกว่า 70%
อาการที่ผู้ป่วยรู้สึกจากความผิดปกติของผิวตาที่เกิดจากการใช้ยาหยอดตาที่มี BAK เป็นเวลานาน มีตั้งแต่เล็กน้อยไปจนถึงรุนแรง
BAK แสดงความเป็นพิษต่อเซลล์ที่ขึ้นกับความเข้มข้นต่อเซลล์เยื่อบุกระจกตา เซลล์เยื่อบุเยื่อบุตา และเซลล์ต่อมไมโบเมียน 2) ทางคลินิกพบอาการแสดงดังต่อไปนี้:
ภาระสะสมของการสัมผัส BAK (จำนวนยาที่ใช้, ความเข้มข้นของ BAK, ความถี่ในการหยอดตาต่อวัน, ระยะเวลาการรักษา) สัมพันธ์กับความชุก ความรุนแรง และคุณภาพชีวิตที่ลดลงของโรคผิวตา ต้องระมัดระวังเป็นพิเศษในผู้ป่วยที่ใช้ยารักษาโรคต้อหินหลายชนิดเป็นเวลานาน 4).
ข้อดีของ BAK
ฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรียในวงกว้าง: มีประสิทธิภาพต่อแบคทีเรียแกรมบวก แกรมลบ เชื้อรา และอะแคนทามีบา
เพิ่มการซึมผ่านของยา: ทำลายสิ่งกีดขวางที่ไม่ชอบน้ำของเยื่อบุกระจกตา เพิ่มการนำส่งยาเข้าสู่ลูกตา
ความคงตัวสูง: ละลายน้ำได้ดี ง่ายต่อการเตรียมเป็นสูตร
โทษของ BAK
ความเป็นพิษต่อผิวตา: แสดงความเป็นพิษต่อเซลล์ของเยื่อบุกระจกตา เยื่อบุตา และเยื่อบุต่อมไมโบเมียน 2)
ทำให้ชั้นน้ำตาไม่เสถียร: ทำให้ตาแห้งแย่ลงโดยลดเซลล์กอบเล็ตและทำลายชั้นไขมัน
ผลต่อการผ่าตัดกรอง: การใช้ในระยะยาวอาจลดอัตราความสำเร็จของการผ่าตัดต้อหิน 4)
| สารกันเสีย | ความเข้มข้น | การจำแนกประเภท |
|---|---|---|
| BAK | 0.003–0.02% | ชนิดลดแรงตึงผิว |
| โพลีควอด (PQ-1) | 0.001% | ชนิดลดแรงตึงผิว |
| พิวไลต์ (SOC) | — | ชนิดออกซิเดชัน |
| ซอฟเซีย | — | ชนิดบัฟเฟอร์ไอออน |
| โซเดียมเพอร์บอเรต | — | ชนิดออกซิเดชัน |
โพลีควอด (polyquaternium-1) เป็นสารประกอบแอมโมเนียมควอเทอร์นารีที่คล้ายกับ BAK แต่มีน้ำหนักโมเลกุลมากกว่า BAK ประมาณ 27 เท่า และส่วนใหญ่ชอบน้ำ 3) เนื่องจากขนาดโมเลกุลที่ใหญ่และการขาดบริเวณที่ไม่ชอบน้ำ ทำให้ยากต่อการแทรกซึมเข้าสู่เซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนม และมีความเป็นพิษต่อเซลล์ต่ำกว่าเมื่อเทียบกับ BAK ใช้ในผลิตภัณฑ์ดูแลคอนแทคเลนส์และน้ำตาเทียมบางชนิด
สารประกอบออกซีคลอโรที่เสถียร (stabilized oxychloro complex: SOC) เป็นสารกันเสียชนิดออกซิเดชันที่ประกอบด้วยคลอไรต์ คลอเรต และคลอรีนไดออกไซด์ผสมกัน 3) เมื่อหยอดลงบนผิวตา จะเปลี่ยนเป็นส่วนประกอบของน้ำตา เช่น โซเดียมไอออน คลอไรด์ไอออน ออกซิเจน และน้ำ เนื่องจากเซลล์ของสัตว์เลี้ยงลูกด้วยนมมีสารต้านอนุมูลอิสระและคาตาเลส ความเป็นพิษของพิวไรต์จึงต่ำ
สารกันเสียชนิดบัฟเฟอร์ไอออนิกที่ประกอบด้วยกรดบอริก ซอร์บิทอล โพรพิลีนไกลคอล และสังกะสี มันสลายตัวอย่างรวดเร็วเมื่อสัมผัสกับแคตไอออนบนผิวตา จึงมีความเป็นพิษต่อเซลล์ต่ำกว่าเมื่อเทียบกับ BAK ใช้ใน Travatan Z (travoprost 0.004%)
สารกันเสียชนิดออกซิเดชันที่ออกฤทธิ์โดยรวมตัวกับน้ำเพื่อสร้างไฮโดรเจนเปอร์ออกไซด์ ซึ่งมีฤทธิ์ฆ่าเชื้อแบคทีเรีย 3) บนผิวตา มันจะถูกย่อยสลายอย่างรวดเร็วโดยคาตาเลสเป็นออกซิเจนและน้ำ ความเป็นพิษต่อเซลล์กระจกตาและเยื่อบุตาต่ำกว่า BAK อย่างมีนัยสำคัญ
การศึกษาในหลอดทดลองและในสัตว์ทดลองแสดงให้เห็นว่าโพลีควอด พิวไรต์ ซอฟเซีย และโซเดียมเพอร์บอเรต ล้วนมีความเป็นพิษต่อเซลล์ต่ำกว่า BAK อย่างไรก็ตาม สำหรับโพลีควอด ไม่มีการทดลองแบบสุ่มที่มีกลุ่มควบคุม (RCT) เปรียบเทียบกับ BAK และการศึกษาในหลอดทดลองรายงานถึงความเป็นพิษที่อาจเกิดขึ้น เช่น การลดลงของความอยู่รอดของเซลล์และการกระตุ้น NF-kB ระดับหลักฐานมีจำกัด และจำเป็นต้องมีการตรวจสอบเพิ่มเติม
| ความเสียหายจาก BAK | ตาแห้ง |
|---|---|
| การย้อมเฉพาะที่กระจกตาเป็นลักษณะเฉพาะ | การย้อมเฉพาะที่เยื่อบุตาหรือทั้งสองส่วน |
| สัมพันธ์กับประวัติการใช้ยาหยอดตา | สัมพันธ์กับปัจจัยสิ่งแวดล้อมและอายุ |
| ดีขึ้นเมื่อหยุดยาหยอดตาที่เป็นสาเหตุ | ดีขึ้นด้วยการเสริมน้ำตาและการปรับสภาพแวดล้อม |
หากสงสัยว่ามีความเสียหายจากสารกันเสีย ให้ลองเปลี่ยนไปใช้ยาหยอดตาที่ไม่มี BAK หากโรคกระจกตาอักเสบแบบจุดที่ผิวหายไปภายในประมาณ 2 สัปดาห์หลังเปลี่ยน แสดงว่า BAK น่าจะเป็นสาเหตุ
เพื่อลดภาระสะสมจากการสัมผัส BAK กลยุทธ์ต่อไปนี้มีประโยชน์
มีการรายงานการปรับปรุงคะแนน OSDI การปรับปรุง TBUT และการลดการย้อมสีกระจกตาเมื่อเปลี่ยนจากสูตรยาที่มี BAK เป็นสูตรยาที่ใช้สารกันเสียทางเลือก (Polyquad, Purite, SofZia) ในญี่ปุ่น ยาหยอดตาปราศจาก BAK ได้แก่ ชนิดที่ใช้กรดบอริกร่วม ชนิดใช้ตัวกรอง และชนิดหน่วยใช้ครั้งเดียว (UD)
ชนิดที่ใช้กรดบอริกร่วม
ลักษณะ: กรดบอริกมีฤทธิ์ยับยั้งแบคทีเรียเท่านั้น จึงใช้ร่วมกับสารเติมแต่งอื่น
ตัวอย่างผลิตภัณฑ์: ใช้ในยาหยอดตาต้อหินปราศจาก BAK หลายชนิด
ชนิดตัวกรองและหน่วยใช้ครั้งเดียว
ชนิดตัวกรอง: ป้องกันแบคทีเรียเข้าโดยใช้ขวด PF หรือ NP อาจใช้ยากในผู้ป่วยที่มีแรงบีบมือน้อย
ชนิดหน่วยใช้ครั้งเดียว: ใช้ครั้งเดียวเพื่อความปราศจากเชื้อ มีความท้าทายด้านต้นทุน
ผลิตภัณฑ์ที่ไม่มีสารกันเสียช่วยป้องกันพิษต่อผิวตาและเพิ่มความทนทาน ในกรณีตาแห้งรุนแรง กระจกตาอักเสบจากเส้นประสาทเสื่อม และภาวะขาดสเต็มเซลล์ลิมบัส ควรลดการใช้ยาหยอดตาที่มีสารกันเสียให้น้อยที่สุด
ขวดยาหลายขนาดที่ไม่มีสารกันเสีย เช่น ABAK (มีเยื่อต้านจุลชีพ ใช้ได้ 3 เดือนหลังเปิด) และ COMOD (มีวาล์วกันกลับ ใช้ได้ 6 เดือนหลังเปิด) ได้รับการพัฒนา
แนวทางของสมาคมต้อหินยุโรป (EGS) แนะนำให้หลีกเลี่ยงสารกันเสียในผู้ป่วยที่ไม่ทนทานหรือต้องการรักษาระยะยาว และใช้ความเข้มข้นต่ำที่สุดเท่าที่เป็นไปได้ 4) ทางเลือกในการลด OSD ได้แก่ การใช้ยาที่ไม่มี BAK การลดความถี่ในการหยอดด้วยยาผสม การใช้น้ำตาเทียมที่ไม่มีสารกันเสีย และการรักษาด้วยเลเซอร์หรือการผ่าตัดตั้งแต่เนิ่นๆ 4)
ไม่เสมอไป ในการทบทวนอย่างเป็นระบบในผู้ป่วย 323 คน ไม่พบความแตกต่างที่มีนัยสำคัญทางสถิติในผลลัพธ์ระหว่างน้ำตาเทียมที่ไม่มีสารกันเสียและที่มีสารกันเสีย อย่างไรก็ตาม มีแนวโน้มที่สนับสนุนยาที่ไม่มีสารกันเสียในด้านอาการที่ผู้ป่วยรับรู้ ยาที่ไม่มีสารกันเสียยังมีข้อจำกัด เช่น ต้นทุน ความยากในการใช้ และความเสี่ยงต่อการปนเปื้อน จึงไม่เหมาะกับผู้ป่วยทุกราย
BAK เป็นสารประกอบควอเทอร์นารีแอมโมเนียม มีคุณสมบัติทั้งชอบน้ำและไม่ชอบน้ำ กลไกที่ทำลายผนังเซลล์จุลินทรีย์เพื่อฆ่าเชื้อก็ทำให้เกิดความเสียหายต่อเซลล์ผิวตามนุษย์เช่นกัน 2)
ระดับความเป็นพิษของ BAK ประมาณ 0.005% ซึ่งต่ำกว่าความเข้มข้นในยาหยอดตาทั่วไป (0.003-0.02%) มาก แม้เมื่อเจือจางหลายร้อยเท่าจากความเข้มข้นสูงสุดที่อนุญาตในเครื่องสำอางตามข้อบังคับ EU (0.1%) เซลล์เยื่อบุกระจกตา เยื่อบุตา และต่อมไมโบเมียนของมนุษย์จะตายในหลอดทดลองภายใน 18 ชั่วโมง 2)
BAK ทำให้เกิดความเสียหายต่อผิวตาผ่านกลไกหลายประการดังต่อไปนี้ 2)
BAK มีการคงอยู่ในเนื้อเยื่อตาสูง ในการทดลองในกระต่าย ตรวจพบ BAK ในเนื้อเยื่อตานานถึง 168 ชั่วโมง (7 วัน) หลังจากหยอด 0.01% BAK เพียงครั้งเดียว 2) ครึ่งชีวิตที่ยาวนานนี้มีส่วนทำให้เกิดความเป็นพิษสะสม
นอกจาก BAK แล้ว สารประกอบที่ปล่อยฟอร์มาลดีไฮด์ที่พบในเครื่องสำอางและผลิตภัณฑ์ดูแลดวงตา (เช่น DMDM-ไฮแดนโทอิน, ควอเทอร์เนียม-15, อิมิดาโซลิดินิลยูเรีย) ยังแสดงความเป็นพิษต่อผิวตา 2) แม้ที่ความเข้มข้นต่ำกว่าขีดจำกัดสูงสุดที่อนุญาตโดยข้อบังคับของสหภาพยุโรป (0.2%) หรือขีดจำกัดสูงสุดที่แนะนำโดย CIR (0.074%) ถึง 740-2000 เท่า ก็ยังมีรายงานความเป็นพิษต่อเซลล์เยื่อบุกระจกตา เยื่อบุตา และต่อมไมโบเมียนของมนุษย์ 2)
Marini และคณะได้ทำการศึกษา RCT แบบหลายศูนย์ไปข้างหน้าในผู้ป่วยเยื่อบุตาอักเสบจากภูมิแพ้ 97 ราย โดยเปรียบเทียบ bepotastine 1.5% ที่ไม่มีสารกันเสีย (BB-PF) กับ olopatadine 0.2% ที่มี BAK เป็นสารกันเสีย (OL-BAK) 1)
หลังการรักษา 60 วัน การตรวจเซลล์วิทยาแบบประทับเยื่อบุตา (การจำแนก Nelson) พบว่ากลุ่ม BB-PF มีโอกาสมีเยื่อบุตาปกติสูงกว่ากลุ่ม OL-BAK 2.0 เท่า (OR=2.00; 95% CI 1.19–3.34; p=0.010) 1) ในขณะที่เยื่อบุตาปกติลดลง 27.4% ในกลุ่ม OL-BAK กลุ่ม BB-PF กลับดีขึ้น 20.5% 1)
การศึกษานี้แสดงให้เห็นว่าแม้การสัมผัส BAK เพียง 60 วันก็สามารถทำให้เกิดการเปลี่ยนแปลงทางเนื้อเยื่อวิทยาของเยื่อบุตาได้ ยืนยันถึงความจำเป็นในการระวังพิษของสารกันเสียแม้ในระยะสั้น 1)
การตรวจเซลล์วิทยาแบบประทับเยื่อบุตา (CIC) มีประโยชน์ โดยใช้การจำแนก Nelson เพื่อประเมินการมีอยู่ของเซลล์กุณโฑและการเปลี่ยนแปลงของเยื่อบุเป็น 4 ระดับ (0–III) ระดับ 0–I ปกติ ส่วนระดับ II–III แสดงถึงการสูญเสียเซลล์กุณโฑและการเปลี่ยนแปลงเป็นเซลล์สความัส ถือว่าผิดปกติ 1) ใช้ในการตรวจหาความเสียหายของเยื่อบุตาจากยาหยอดตาที่มี BAK
