Koruyucular (preservatives), çok dozlu (multi-dose) oküler göz damlalarına eklenen antimikrobiyal maddelerdir. Açıldıktan sonra steriliteyi koruma ve raf ömrünü uzatma rolü üstlenirler. 1970’lerden bu yana, ABD FDA, ABD Farmakopesi (USP) ve Avrupa Farmakopesi (EP) dahil olmak üzere düzenleyici kurumlar, çok dozlu göz damlalarına koruyucu eklenmesini zorunlu kılmıştır.
Koruyucular iki ana kategoriye ayrılır:
Tüm oftalmik koruyucular arasında en yaygın kullanılan BAK’tır ve göz damlalarının yaklaşık %70’inde bulunur. Ancak, özellikle kronik ve uzun süreli kullanımda oküler yüzey üzerindeki toksik etkileri sorun teşkil eder 2).
BAK geniş bir antimikrobiyal spektruma (gram pozitif bakteriler, gram negatif bakteriler, mantarlar, Acanthamoeba) sahiptir, suda çözünürlüğü yüksektir ve stabilitesi mükemmel olduğu için formülasyonu kolaydır. Ayrıca kornea epitelinin hidrofobik bariyerini bozarak ilacın transkorneal penetrasyonunu kolaylaştırır ve ana ilacın göz içine geçişini artırma avantajı sağlar. Bu çok yönlü faydalar, damlaların %70’inden fazlasında kullanılmasının nedenidir.
BAK içeren göz damlalarının uzun süreli kullanımına bağlı oküler yüzey hasarının subjektif belirtileri hafiften şiddetliye kadar değişir.
BAK, kornea epitel hücreleri, konjonktiva epitel hücreleri ve meibomian bez epitel hücreleri üzerinde konsantrasyona bağlı sitotoksisite gösterir 2). Klinik olarak aşağıdaki bulgular ortaya çıkar:
BAK maruziyetinin kümülatif yükü (kullanılan ilaç sayısı, BAK konsantrasyonu, günlük damla sayısı, tedavi süresi) oküler yüzey hastalıklarının prevalansı, şiddeti ve yaşam kalitesindeki düşüşle ilişkilidir. Birden fazla glokom ilacını uzun süre kullanan hastalarda özellikle dikkat edilmelidir4).
BAK'ın avantajları
Geniş spektrumlu antibakteriyel etki: Gram pozitif ve negatif bakteriler, mantarlar ve Acanthamoeba’ya karşı etkilidir.
İlaç penetrasyonunu artırma: Kornea epitelinin hidrofobik bariyerini bozarak ana ilacın göz içine geçişini artırır.
Yüksek stabilite: Suda çözünürlüğü yüksektir ve formülasyonu kolaydır.
BAK'ın zararları
Oküler yüzey toksisitesi: Kornea epiteli, konjonktiva epiteli ve meibomian bez epiteli üzerinde sitotoksik etki gösterir2).
Gözyaşı tabakasının dengesizleşmesi: Goblet hücre azalması ve lipid tabaka hasarı ile kuru gözü kötüleştirir.
Filtrasyon cerrahisine etkisi: Uzun süreli kullanım glokom cerrahisinin başarı oranını düşürebilir4).
| Koruyucu | Konsantrasyon | Sınıflandırma |
|---|---|---|
| BAK | %0.003-0.02 | Yüzey aktif madde tipi |
| Polikuad (PQ-1) | %0.001 | Yüzey aktif madde tipi |
| Pürit (SOC) | — | Oksidatif tip |
| Sofzia | — | İyon tamponlu tip |
| Sodyum perborat | — | Oksidatif tip |
Polikuat (polyquaternium-1), BAK’a benzer bir kuaterner amonyum bileşiğidir ancak molekül ağırlığı BAK’ın yaklaşık 27 katıdır ve çoğunlukla hidrofiliktir 3). Büyük molekül boyutu ve hidrofobik bölgelerin eksikliği nedeniyle memeli hücrelerine nüfuz etmesi zordur ve BAK’a kıyasla daha düşük sitotoksisiteye sahiptir. Kontakt lens bakım ürünlerinde ve bazı suni gözyaşlarında kullanılır.
Stabilize oksikloro kompleks (SOC), klorit, klorat ve klor dioksit karışımı içeren oksidatif bir koruyucudur 3). Göz yüzeyine uygulandığında sodyum iyonu, klorür iyonu, oksijen ve su gibi gözyaşı bileşenlerine dönüşür. Memeli hücreleri antioksidanlar ve katalaz içerdiğinden Purite’nin toksisitesi düşüktür.
Borik asit, sorbitol, propilen glikol ve çinko içeren iyonik tamponlu bir koruyucudur. Göz yüzeyindeki katyonlarla temas ettiğinde hızla parçalanır, bu nedenle BAK’a kıyasla daha düşük sitotoksisiteye sahiptir. Travatan Z’de (travoprost %0.004) kullanılır.
Su ile birleşerek hidrojen peroksit oluşturan ve böylece bakterisidal etki gösteren oksidatif bir koruyucudur 3). Göz yüzeyinde katalaz tarafından hızla oksijen ve suya parçalanır. BAK’a kıyasla kornea ve konjonktiva hücrelerine toksisitesi anlamlı derecede düşüktür.
In vitro ve hayvan çalışmaları, polikuat, Purite, SofZia ve sodyum perboratın tümünün BAK’tan daha düşük sitotoksisiteye sahip olduğunu göstermiştir. Bununla birlikte, polikuat için BAK ile karşılaştırmalı randomize kontrollü çalışma (RCT) bulunmamaktadır ve in vitro çalışmalar, hücre canlılığında azalma ve NF-kB aktivasyonu gibi potansiyel toksisiteyi de rapor etmiştir. Kanıt düzeyi sınırlıdır ve daha fazla doğrulama gereklidir.
| BAK hasarı | Kuru göz |
|---|---|
| Sadece korneada boyanma karakteristiktir | Sadece konjonktiva veya hem kornea hem konjonktiva boyanması |
| Damla kullanım öyküsü ile ilişkili | Çevresel faktörler ve yaşlanma ile ilişkili |
| Neden olan damlanın kesilmesiyle düzelir | Gözyaşı takviyesi ve çevre düzenlemesi ile düzelir |
Koruyucu madde hasarından şüpheleniliyorsa, BAK içermeyen göz damlalarına geçiş denenir. Değişiklikten yaklaşık iki hafta sonra punktat yüzeyel keratit kaybolursa, BAK’ın neden olma olasılığı yüksektir.
BAK maruziyetinin kümülatif yükünü azaltmak için aşağıdaki stratejiler faydalıdır.
BAK içeren formülasyonlardan alternatif koruyucular (Polyquad, Purite, SofZia) içeren formülasyonlara geçişin OSDI skorunda iyileşme, TBUT’de iyileşme ve kornea boyanmasında azalma ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Japonya’da BAK içermeyen göz damlaları arasında borik asit kombinasyon tipi, filtre tipi ve ünite doz (UD) tipi bulunur.
Borik Asit Kombinasyon Tipi
Özellik: Borik asit yalnızca bakteriostatik etkiye sahiptir, bu nedenle diğer katkı maddeleriyle birlikte kullanılır.
Ürün örneği: Birkaç BAK içermeyen glokom göz damlasında kullanılır.
Filtre Tipi ve Ünite Doz Tipi
Filtre tipi: PF veya NP kaplar kullanarak bakteri girişini önler. Zayıf kavrama gücü olan hastalar için kullanımı zor olabilir.
Ünite doz tipi: Tek kullanımlık olup steriliteyi sağlar. Maliyet açısından zorlukları vardır.
Koruyucu içermeyen ürünler oküler yüzey toksisitesini önler ve toleransı artırır. Şiddetli kuru göz, nörotrofik keratit ve limbal kök hücre yetmezliğinde, koruyucu içeren damlaların kullanımı en aza indirilmelidir.
Çok dozlu koruyucu içermeyen şişeler olarak ABAK (antimikrobiyal membranlı, açıldıktan sonra 3 ay dayanır) ve COMOD (çek valfli, açıldıktan sonra 6 ay dayanır) geliştirilmiştir.
Avrupa Glokom Derneği (EGS) kılavuzu, koruyuculara toleransı olmayan veya uzun süreli tedavi gerektiren hastalarda koruyucu kullanımından kaçınılmasını ve minimum konsantrasyonda tutulmasını önermektedir4). OSD’yi azaltmak için seçenekler arasında BAK içermeyen preparatların kullanımı, sabit kombinasyonlarla damla sıklığının azaltılması, koruyucu içermeyen suni gözyaşı kullanımı ve erken lazer veya cerrahi müdahale yer alır4).
Her zaman değil. 323 kişiyi içeren bir sistematik derleme, koruyucu içermeyen ve koruyucu içeren suni gözyaşları arasında sonuçlarda istatistiksel olarak anlamlı bir fark olmadığını bildirmiştir. Ancak subjektif semptomlar açısından koruyucu içermeyen preparatları destekleyen bir eğilim vardır. Ayrıca koruyucu içermeyen preparatların maliyet, kullanım zorluğu ve kontaminasyon riski gibi sınırlamaları vardır ve tüm hastalar için uygun değildir.
BAK, hem hidrofilik hem de hidrofobik özelliklere sahip bir kuaterner amonyum bileşiğidir. Mikroorganizmaların hücre duvarı lipidlerini parçalayarak öldüren aynı mekanizma, insan oküler yüzey hücrelerine de zarar verir2).
BAK’ın toksisite eşiğinin %0.005 olduğu tahmin edilmektedir; bu, piyasadaki birçok göz damlasındaki konsantrasyonlardan (%0.003-0.02) çok daha düşüktür. AB düzenlemelerinde kozmetiklerde izin verilen maksimum konsantrasyonun (%0.1) yüzlerce kat seyreltilmiş konsantrasyonlarda bile, insan kornea, konjonktiva ve meibomian bezi epitel hücreleri in vitro olarak 18 saat içinde ölür2).
BAK, aşağıdaki çoklu mekanizmalar yoluyla oküler yüzey hasarına neden olur2).
BAK, oküler dokularda yüksek kalıcılığa sahiptir. Tavşanlarda yapılan deneylerde, %0.01 BAK’ın tek bir damla uygulamasından sonra 168 saat (7 gün) boyunca oküler dokularda BAK tespit edilmiştir2). Bu uzun yarılanma ömrü, kümülatif toksisiteye katkıda bulunur.
BAK dışında, kozmetiklerde ve göz bakım ürünlerinde bulunan formaldehit salan bileşikler (DMDM-hidantoin, kuaterniyum-15, imidazolidinil üre gibi) de oküler yüzeyde toksisite gösterir2). AB düzenlemelerinin izin verdiği üst sınırın (%0.2) ve CIR tarafından önerilen üst sınırın (%0.074) 740-2000 kat daha düşük konsantrasyonlarda bile insan kornea, konjonktiva ve meibomian bezi epitel hücrelerinde toksisite bildirilmiştir2).
Marini ve ark., 97 alerjik konjonktivit hastasında koruyucu içermeyen bepotastin %1.5 (BB-PF) ile BAK koruyuculu olopatadin %0.2’yi (OL-BAK) karşılaştıran prospektif, çok merkezli bir randomize kontrollü çalışma yürütmüştür1).
60 günlük tedavi sonrasında, impressiyon sitolojisinde (Nelson sınıflaması) BB-PF grubu, OL-BAK grubuna kıyasla normal konjonktiva epiteline sahip olma olasılığında 2,0 kat daha yüksekti (OR=2,00; %95 GA 1,19-3,34; p=0,010) 1). OL-BAK grubunda normal konjonktiva %27,4 azalırken, BB-PF grubunda %20,5 iyileşme gözlendi 1).
Bu çalışma, sadece 60 günlük BAK maruziyetinin bile konjonktiva epitelinde histolojik değişikliklere yol açtığını göstermekte ve kısa süreli kullanımda dahi koruyucu toksisitesine dikkat edilmesi gerektiğini doğrulamaktadır 1).
Konjonktival impressiyon sitolojisi (CIC) faydalıdır. Nelson sınıflaması ile goblet hücrelerinin varlığı ve epitel metaplazisi dört derecede (0-III) değerlendirilir. Derece 0-I normal, derece II-III goblet hücresi kaybı ve skuamöz metaplazi gösterir ve anormal kabul edilir 1). BAK koruyuculu göz damlalarının neden olduğu konjonktiva hasarının tespitinde kullanılır.
