Chất bảo quản là các chất kháng khuẩn được thêm vào thuốc nhỏ mắt đa liều. Vai trò của chúng là duy trì vô trùng sau khi mở nắp và kéo dài thời hạn sử dụng. Từ những năm 1970, các cơ quan quản lý bao gồm FDA Hoa Kỳ, Dược điển Hoa Kỳ (USP) và Dược điển Châu Âu (EP) đã yêu cầu thêm chất bảo quản vào thuốc nhỏ mắt đa liều.
Chất bảo quản được chia thành hai loại chính:
Trong số tất cả các chất bảo quản nhãn khoa, BAK được sử dụng rộng rãi nhất, có trong khoảng 70% thuốc nhỏ mắt. Tuy nhiên, tác dụng độc hại của nó lên bề mặt mắt là một vấn đề, đặc biệt khi sử dụng mãn tính và lâu dài 2).
BAK có phổ kháng khuẩn rộng (vi khuẩn Gram dương, Gram âm, nấm, Acanthamoeba), độ hòa tan trong nước cao và độ ổn định tuyệt vời, dễ dàng bào chế. Hơn nữa, nó phá vỡ hàng rào kỵ nước của biểu mô giác mạc, thúc đẩy sự thẩm thấu thuốc qua giác mạc và tăng cường chuyển thuốc chính vào mắt. Những lợi ích đa diện này là lý do nó được sử dụng trong hơn 70% thuốc nhỏ mắt.
Các triệu chứng chủ quan của rối loạn bề mặt mắt do sử dụng lâu dài thuốc nhỏ mắt chứa BAK dao động từ nhẹ đến nặng.
BAK thể hiện độc tính tế bào phụ thuộc nồng độ đối với tế bào biểu mô giác mạc, biểu mô kết mạc và tế bào tuyến Meibom 2). Về mặt lâm sàng, có các dấu hiệu sau:
Gánh nặng tích lũy của phơi nhiễm BAK (số lượng thuốc sử dụng, nồng độ BAK, tần suất nhỏ mắt hàng ngày, thời gian điều trị) tương quan với tỷ lệ mắc, mức độ nghiêm trọng và suy giảm chất lượng cuộc sống của bệnh bề mặt nhãn cầu. Cần đặc biệt thận trọng ở những bệnh nhân sử dụng nhiều thuốc điều trị glôcôm trong thời gian dài 4).
Ưu điểm của BAK
Phổ diệt khuẩn rộng: Hiệu quả chống lại vi khuẩn Gram dương, Gram âm, nấm và Acanthamoeba.
Tăng cường thấm thuốc: Phá vỡ hàng rào kỵ nước của biểu mô giác mạc, tăng cường sự xâm nhập của thuốc vào mắt.
Độ ổn định cao: Hòa tan tốt trong nước, dễ bào chế.
Tác hại của BAK
Độc tính bề mặt nhãn cầu: Thể hiện độc tính tế bào đối với biểu mô giác mạc, biểu mô kết mạc và biểu mô tuyến Meibom 2).
Mất ổn định màng nước mắt: Làm trầm trọng thêm khô mắt bằng cách giảm tế bào đài và phá hủy lớp lipid.
Ảnh hưởng đến phẫu thuật lọc: Sử dụng lâu dài có thể làm giảm tỷ lệ thành công của phẫu thuật glôcôm 4).
| Chất bảo quản | Nồng độ | Phân loại |
|---|---|---|
| BAK | 0,003–0,02% | Loại hoạt động bề mặt |
| Polyquad (PQ-1) | 0,001% | Loại hoạt động bề mặt |
| Pulite (SOC) | — | Loại oxy hóa |
| Sofzia | — | Loại đệm ion |
| Natri perborat | — | Loại oxy hóa |
Polyquad (polyquaternium-1) là một hợp chất amoni bậc bốn tương tự BAK, nhưng có trọng lượng phân tử lớn hơn khoảng 27 lần so với BAK và chủ yếu ưa nước 3). Do kích thước phân tử lớn và thiếu vùng kỵ nước, nó khó xâm nhập vào tế bào động vật có vú, và độc tính tế bào được cho là thấp hơn so với BAK. Nó được sử dụng trong các sản phẩm chăm sóc kính áp tròng và một số nước mắt nhân tạo.
Phức hợp oxychloro ổn định (stabilized oxychloro complex: SOC) là chất bảo quản oxy hóa chứa hỗn hợp clorit, clorat và clo dioxide 3). Khi được đưa lên bề mặt mắt, nó chuyển đổi thành các thành phần của nước mắt như ion natri, ion clorua, oxy và nước. Vì tế bào động vật có vú có chất chống oxy hóa và catalase, độc tính của Purite thấp.
Chất bảo quản đệm ion chứa axit boric, sorbitol, propylene glycol và kẽm. Nó phân hủy nhanh chóng khi tiếp xúc với các cation trên bề mặt mắt, do đó độc tính tế bào thấp hơn so với BAK. Được sử dụng trong Travatan Z (travoprost 0,004%).
Chất bảo quản oxy hóa hoạt động bằng cách kết hợp với nước để tạo thành hydro peroxide, phát huy tác dụng diệt khuẩn 3). Trên bề mặt mắt, nó nhanh chóng bị phân hủy bởi catalase thành oxy và nước. Độc tính của nó đối với tế bào giác mạc và kết mạc thấp hơn đáng kể so với BAK.
Các nghiên cứu in vitro và trên động vật cho thấy polyquad, Purite, SofZia và natri perborat đều có độc tính tế bào thấp hơn BAK. Tuy nhiên, đối với polyquad, không có thử nghiệm ngẫu nhiên có đối chứng (RCT) so sánh với BAK, và các nghiên cứu in vitro đã báo cáo độc tính tiềm ẩn như giảm khả năng sống của tế bào và kích hoạt NF-kB. Mức độ bằng chứng còn hạn chế, cần xác minh thêm.
| Tổn thương do BAK | Khô mắt |
|---|---|
| Nhuộm chỉ ở giác mạc là đặc trưng | Nhuộm chỉ ở kết mạc hoặc cả hai |
| Liên quan đến tiền sử sử dụng thuốc nhỏ mắt | Liên quan đến yếu tố môi trường và tuổi tác |
| Cải thiện khi ngừng thuốc nhỏ mắt gây bệnh | Cải thiện khi bổ sung nước mắt và điều chỉnh môi trường |
Nếu nghi ngờ tổn thương do chất bảo quản, hãy thử chuyển sang thuốc nhỏ mắt không chứa BAK. Nếu viêm giác mạc biểu mô chấm biến mất sau khoảng 2 tuần thay đổi, rất có thể BAK là nguyên nhân.
Để giảm gánh nặng tích lũy do tiếp xúc với BAK, các chiến lược sau đây rất hữu ích.
Cải thiện điểm OSDI, cải thiện TBUT và giảm nhuộm giác mạc đã được báo cáo khi chuyển từ chế phẩm chứa BAK sang chế phẩm sử dụng chất bảo quản thay thế (Polyquad, Purite, SofZia). Tại Nhật Bản, thuốc nhỏ mắt không chứa BAK bao gồm loại kết hợp axit boric, loại lọc và loại liều đơn vị (UD).
Loại Kết hợp Axit Boric
Đặc điểm: Axit boric chỉ có tác dụng kìm khuẩn, do đó được sử dụng cùng với các chất phụ gia khác.
Ví dụ sản phẩm: Được sử dụng trong một số thuốc nhỏ mắt glôcôm không chứa BAK.
Loại Lọc và Liều Đơn vị
Loại Lọc: Ngăn vi khuẩn xâm nhập bằng chai PF hoặc NP. Có thể khó sử dụng ở bệnh nhân có lực nắm yếu.
Loại Liều Đơn vị: Dùng một lần để đảm bảo vô trùng. Có thách thức về chi phí.
Sản phẩm không chất bảo quản ngăn ngừa độc tính bề mặt mắt và cải thiện khả năng dung nạp. Trong khô mắt nặng, viêm giác mạc thần kinh, và thiếu hụt tế bào gốc vùng rìa, cần giảm thiểu sử dụng thuốc nhỏ mắt chứa chất bảo quản.
Các chai đa liều không chất bảo quản như ABAK (có màng kháng khuẩn, dùng được 3 tháng sau khi mở) và COMOD (có van một chiều, dùng được 6 tháng sau khi mở) đã được phát triển.
Hướng dẫn của Hiệp hội Glaucoma Châu Âu (EGS) khuyến cáo tránh chất bảo quản ở bệnh nhân không dung nạp hoặc cần điều trị dài hạn, và sử dụng nồng độ thấp nhất có thể 4). Các lựa chọn để giảm OSD bao gồm: sử dụng chế phẩm không BAK, giảm tần suất nhỏ mắt bằng chế phẩm phối hợp, sử dụng nước mắt nhân tạo không chất bảo quản, và can thiệp laser hoặc phẫu thuật sớm 4).
Không hẳn. Trong một tổng quan hệ thống trên 323 người, không có sự khác biệt có ý nghĩa thống kê về kết quả giữa nước mắt nhân tạo không chất bảo quản và có chất bảo quản. Tuy nhiên, có xu hướng ủng hộ chế phẩm không chất bảo quản về triệu chứng chủ quan. Chế phẩm không chất bảo quản cũng có hạn chế như chi phí, khó sử dụng và nguy cơ nhiễm khuẩn, không phù hợp với mọi bệnh nhân.
BAK là hợp chất amoni bậc bốn, có cả tính ưa nước và kỵ nước. Cơ chế phá hủy thành tế bào vi sinh vật để diệt khuẩn cũng gây tổn thương cho tế bào bề mặt mắt người 2).
Ngưỡng độc tính của BAK ước tính là 0,005%, thấp hơn nhiều so với nồng độ trong nhiều thuốc nhỏ mắt thương mại (0,003-0,02%). Ngay cả khi pha loãng hàng trăm lần so với nồng độ tối đa cho phép trong mỹ phẩm theo quy định EU (0,1%), các tế bào biểu mô giác mạc, kết mạc và tuyến Meibom của người chết trong 18 giờ trong ống nghiệm 2).
BAK gây tổn thương bề mặt mắt thông qua nhiều cơ chế sau 2).
BAK có khả năng tồn lưu cao trong các mô mắt. Trong thí nghiệm trên thỏ, BAK được phát hiện trong mô mắt trong 168 giờ (7 ngày) sau một lần nhỏ 0,01% BAK 2). Thời gian bán hủy dài này góp phần gây độc tính tích lũy.
Ngoài BAK, các hợp chất giải phóng formaldehyde có trong mỹ phẩm và sản phẩm chăm sóc mắt (như DMDM-hydantoin, quaternium-15, imidazolidinyl urea) cũng gây độc cho bề mặt mắt 2). Ngay cả ở nồng độ thấp hơn 740-2000 lần so với giới hạn trên cho phép của quy định EU (0,2%) hoặc giới hạn trên khuyến nghị của CIR (0,074%), chúng đã được báo cáo là gây độc cho tế bào biểu mô giác mạc, kết mạc và tuyến meibomian của người 2).
Marini và cộng sự đã thực hiện một RCT đa trung tâm tiến cứu trên 97 bệnh nhân viêm kết mạc dị ứng, so sánh bepotastine 1,5% không chất bảo quản (BB-PF) với olopatadine 0,2% có bảo quản BAK (OL-BAK) 1).
Sau 60 ngày điều trị, xét nghiệm tế bào học in dấu kết mạc (phân loại Nelson) cho thấy nhóm BB-PF có khả năng có biểu mô kết mạc bình thường cao gấp 2,0 lần so với nhóm OL-BAK (OR=2,00; KTC 95% 1,19–3,34; p=0,010) 1). Trong khi kết mạc bình thường giảm 27,4% ở nhóm OL-BAK, nhóm BB-PF cải thiện 20,5% 1).
Nghiên cứu này cho thấy chỉ tiếp xúc với BAK trong 60 ngày cũng có thể gây ra những thay đổi mô học ở biểu mô kết mạc, khẳng định cần chú ý đến độc tính của chất bảo quản ngay cả khi sử dụng ngắn hạn 1).
Xét nghiệm tế bào học in dấu kết mạc (CIC) rất hữu ích. Phân loại Nelson đánh giá sự hiện diện của tế bào đài và chuyển sản biểu mô theo 4 mức độ (0–III). Độ 0–I là bình thường, độ II–III cho thấy mất tế bào đài và chuyển sản vảy, được coi là bất thường 1). Được sử dụng để phát hiện tổn thương kết mạc do thuốc nhỏ mắt chứa BAK.
