المواد الحافظة هي مواد مضادة للميكروبات تُضاف إلى قطرات العين متعددة الجرعات. دورها هو الحفاظ على العقم بعد الفتح وإطالة مدة الصلاحية. منذ السبعينيات، فرضت الهيئات التنظيمية بما في ذلك FDA الأمريكية، دستور الأدوية الأمريكي (USP)، ودستور الأدوية الأوروبي (EP) إضافة مواد حافظة إلى قطرات العين متعددة الجرعات.
تنقسم المواد الحافظة إلى فئتين رئيسيتين:
من بين جميع المواد الحافظة للعين، يُستخدم BAK على نطاق واسع، حيث يوجد في حوالي 70% من قطرات العين. ومع ذلك، فإن تأثيره السام على سطح العين يمثل مشكلة، خاصة مع الاستخدام المزمن والطويل الأمد 2).
يمتلك BAK طيفًا واسعًا من النشاط المضاد للميكروبات (البكتيريا إيجابية الجرام وسالبة الجرام والفطريات والأكانثاميبا)، وذوبانية عالية في الماء، واستقرار ممتاز مما يسهل تركيبه. بالإضافة إلى ذلك، فهو يدمر الحاجز الكاره للماء في ظهارة القرنية، مما يعزز نفاذ الدواء عبر القرنية ويزيد من انتقال الدواء الرئيسي إلى داخل العين. هذه الفوائد المتعددة هي السبب في استخدامه في أكثر من 70% من قطرات العين.
تتراوح الأعراض الذاتية لاضطرابات سطح العين الناتجة عن الاستخدام طويل الأمد لقطرات العين المحتوية على BAK من خفيفة إلى شديدة.
يظهر BAK سمية خلوية تعتمد على التركيز تجاه خلايا ظهارة القرنية والملتحمة وخلايا غدة ميبوميوس 2). سريريًا، تظهر العلامات التالية:
يرتبط الحمل التراكمي للتعرض لـ BAK (عدد الأدوية المستخدمة، تركيز BAK، عدد مرات التقطير يوميًا، مدة العلاج) بانتشار أمراض سطح العين وشدتها وتدهور جودة الحياة. يجب توخي الحذر بشكل خاص في المرضى الذين يستخدمون أدوية متعددة للجلوكوما لفترة طويلة 4).
مزايا BAK
طيف واسع من النشاط المضاد للبكتيريا: فعال ضد البكتيريا إيجابية وسالبة الجرام والفطريات والأكانثاميبا.
تعزيز نفاذ الدواء: يكسر الحاجز الكاره للماء في ظهارة القرنية، مما يزيد من انتقال الدواء إلى داخل العين.
استقرار عالي: قابلية ذوبان عالية في الماء، وسهولة في التركيب.
أضرار BAK
سمية سطح العين: يظهر سمية خلوية لظهارة القرنية والملتحمة وظهارة غدة ميبوميوس 2).
عدم استقرار الطبقة الدمعية: يؤدي إلى تفاقم جفاف العين عن طريق تقليل الخلايا الكأسية وتدمير الطبقة الدهنية.
التأثير على جراحة الترشيح: قد يؤدي الاستخدام طويل الأمد إلى تقليل معدل نجاح جراحة الجلوكوما 4).
| مادة حافظة | تركيز | تصنيف |
|---|---|---|
| BAK | 0.003–0.02% | نوع خافض للتوتر السطحي |
| بولي كواد (PQ-1) | 0.001% | نوع خافض للتوتر السطحي |
| بيورايت (SOC) | — | نوع مؤكسد |
| سوفزيا | — | نوع منظم أيوني |
| بيربورات الصوديوم | — | نوع مؤكسد |
بولي كواد (polyquaternium-1) هو مركب أمونيوم رباعي مشابه لـ BAK، لكنه يمتلك وزنًا جزيئيًا أكبر بحوالي 27 مرة من BAK، وهو محب للماء بشكل أساسي 3). نظرًا لحجمه الجزيئي الكبير وافتقاره إلى المناطق الكارهة للماء، يصعب عليه اختراق الخلايا الثديية، ويُعتقد أن سميته الخلوية أقل مقارنة بـ BAK. يُستخدم في منتجات العناية بالعدسات اللاصقة وبعض الدموع الاصطناعية.
مركب الأوكسيكلورو المستقر (stabilized oxychloro complex: SOC) هو مادة حافظة مؤكسدة تحتوي على خليط من الكلوريت والكلورات وثاني أكسيد الكلور 3). عند تطبيقه على سطح العين، يتحول إلى مكونات الدموع مثل أيونات الصوديوم وأيونات الكلوريد والأكسجين والماء. نظرًا لوجود مضادات الأكسدة والكتالاز في الخلايا الثديية، فإن سمية البيورايت منخفضة.
مادة حافظة منظمة أيونيًا تحتوي على حمض البوريك والسوربيتول والبروبيلين غليكول والزنك. تتحلل بسرعة عند ملامستها للكاتيونات على سطح العين، مما يجعل سميتها الخلوية أقل مقارنة بـ BAK. تُستخدم في ترافاتان Z (ترافوبروست 0.004%).
مادة حافظة مؤكسدة تعمل عن طريق الاتحاد مع الماء لتكوين بيروكسيد الهيدروجين، مما يمارس تأثيرًا مبيدًا للجراثيم 3). يتحلل بسرعة على سطح العين بواسطة الكاتالاز إلى أكسجين وماء. سميته للخلايا القرنية والملتحمة أقل بكثير مقارنة بـ BAK.
أظهرت الدراسات المخبرية والحيوانية أن البولي كواد والبيورايت والسوفزيا وبيربورات الصوديوم جميعها أقل سمية خلوية من BAK. ومع ذلك، بالنسبة للبولي كواد، لا توجد تجارب عشوائية محكومة (RCT) مقارنة بـ BAK، وقد أبلغت الدراسات المخبرية عن سمية محتملة مثل انخفاض بقاء الخلايا وتنشيط NF-kB. مستوى الأدلة محدود، وهناك حاجة إلى مزيد من التحقق.
| تلف BAK | جفاف العين |
|---|---|
| تلطيخ القرنية فقط هو المميز | تلطيخ الملتحمة فقط أو كل من القرنية والملتحمة |
| مرتبط بتاريخ استخدام القطرات | مرتبط بالعوامل البيئية والتقدم في العمر |
| يتحسن عند إيقاف القطرات المسببة | يتحسن بتعويض الدموع وتعديل البيئة |
إذا اشتبه في وجود ضرر ناتج عن المواد الحافظة، جرب التبديل إلى قطرات عين لا تحتوي على BAK. إذا اختفى التهاب القرنية السطحي النقطي بعد حوالي أسبوعين من التغيير، فمن المحتمل أن يكون BAK هو السبب.
لتقليل الحمل التراكمي للتعرض لـ BAK، تكون الاستراتيجيات التالية مفيدة.
تم الإبلاغ عن تحسن في درجة OSDI، وتحسن في TBUT، وانخفاض في تلطيخ القرنية عند التبديل من المستحضرات المحتوية على BAK إلى المستحضرات التي تستخدم مواد حافظة بديلة (بولي كواد، بيورايت، سوفزيا). في اليابان، تشمل قطرات العين الخالية من BAK الأنواع المركبة مع حمض البوريك، وأنواع المرشحات، والجرعات الوحدوية (UD).
النوع المركب مع حمض البوريك
الخصائص: حمض البوريك له تأثير جراثيم فقط، لذلك يتم استخدام إضافات أخرى معه.
أمثلة على المنتجات: يُستخدم في العديد من قطرات العين الخالية من BAK لعلاج الجلوكوما.
نوع المرشح والجرعة الوحدوية
نوع المرشح: يمنع دخول البكتيريا باستخدام حاويات PF أو NP. قد يكون من الصعب استخدامه للمرضى ذوي قوة القبضة الضعيفة.
نوع الجرعة الوحدوية: يستخدم لمرة واحدة لضمان العقم. هناك تحديات تتعلق بالتكلفة.
المنتجات الخالية من المواد الحافظة تمنع سمية سطح العين وتحسن التحمل. في حالات جفاف العين الشديد، التهاب القرنية العصبي، ونقص الخلايا الجذعية الحوفية، يجب تقليل استخدام القطرات المحتوية على مواد حافظة إلى الحد الأدنى.
تم تطوير زجاجات متعددة الجرعات خالية من المواد الحافظة مثل ABAK (تحتوي على غشاء مضاد للميكروبات، صالحة لمدة 3 أشهر بعد الفتح) وCOMOD (تحتوي على صمام مانع للرجوع، صالحة لمدة 6 أشهر بعد الفتح).
توصي إرشادات الجمعية الأوروبية للجلوكوما (EGS) بتجنب المواد الحافظة لدى المرضى غير المتحملين لها أو الذين يحتاجون علاجًا طويل الأمد، واستخدام أقل تركيز ممكن 4). تشمل الخيارات لتقليل اضطراب سطح العين: استخدام مستحضرات خالية من BAK، تقليل عدد القطرات باستخدام المستحضرات المركبة، استخدام الدموع الاصطناعية الخالية من المواد الحافظة، والتدخل المبكر بالليزر أو الجراحة 4).
ليس بالضرورة. في مراجعة منهجية شملت 323 شخصًا، لم يُلاحظ فرق إحصائي معنوي في النتائج بين الدموع الاصطناعية الخالية من المواد الحافظة وتلك المحتوية عليها. ومع ذلك، كان هناك اتجاه لتفضيل المستحضرات الخالية من المواد الحافظة من حيث الأعراض الذاتية. كما أن للمستحضرات الخالية من المواد الحافظة قيودًا مثل التكلفة، صعوبة الاستخدام، وخطر التلوث، مما يجعلها غير مناسبة لجميع المرضى.
BAK هو مركب أمونيوم رباعي، له خصائص محبة للماء وكارهة للماء. الآلية التي يدمر بها جدران الخلايا الميكروبية للقتل تسبب أيضًا ضررًا لخلايا سطح العين البشرية 2).
يُقدر عتبة سمية BAK بـ 0.005%، وهو أقل بكثير من التركيزات الموجودة في العديد من القطرات التجارية (0.003-0.02%). حتى عند تخفيفه بمئات المرات عن الحد الأقصى المسموح به في مستحضرات التجميل بموجب لوائح الاتحاد الأوروبي (0.1%)، تموت خلايا القرنية البشرية، الملتحمة، وخلايا غدة ميبوم في المختبر خلال 18 ساعة 2).
يسبب BAK تلف سطح العين من خلال عدة آليات 2).
يتمتع BAK بقدرة عالية على البقاء في أنسجة العين. في تجارب الأرانب، تم الكشف عن BAK في أنسجة العين لمدة 168 ساعة (7 أيام) بعد جرعة واحدة من 0.01% BAK 2). يساهم هذا العمر النصفي الطويل في السمية التراكمية.
بالإضافة إلى BAK، تظهر مركبات إطلاق الفورمالديهايد الموجودة في مستحضرات التجميل ومنتجات العناية بالعين (مثل DMDM-هيدانتوين، كواتيرنيوم-15، إيميدازوليدينيل يوريا) سمية على سطح العين 2). حتى التركيزات المنخفضة بمقدار 740-2000 مرة أقل من الحد الأعلى المسموح به في لوائح الاتحاد الأوروبي (0.2%) أو الحد الأعلى الموصى به من قبل CIR (0.074%) أظهرت سمية لخلايا ظهارة القرنية والملتحمة والغدة الميبومية البشرية 2).
أجرى ماريني وآخرون تجربة عشوائية محكومة متعددة المراكز مستقبلية على 97 مريضاً يعانون من التهاب الملتحمة التحسسي، لمقارنة بوبوتاستين 1.5% خالٍ من المواد الحافظة (BB-PF) مع أولوباتادين 0.2% المحفوظ بـ BAK (OL-BAK) 1).
بعد 60 يومًا من العلاج، أظهرت خزعة الانطباع الملتحمي (تصنيف نيلسون) أن مجموعة BB-PF كانت لديها احتمالية أعلى بمقدار 2.0 مرة لامتلاك ظهارة ملتحمية طبيعية مقارنة بمجموعة OL-BAK (نسبة الأرجحية = 2.00؛ فاصل ثقة 95%: 1.19-3.34؛ قيمة p = 0.010) 1). بينما انخفضت الملتحمة الطبيعية بنسبة 27.4% في مجموعة OL-BAK، لوحظ تحسن بنسبة 20.5% في مجموعة BB-PF 1).
تشير هذه الدراسة إلى أن التعرض لـ BAK لمدة 60 يومًا فقط يمكن أن يسبب تغيرات نسيجية في ظهارة الملتحمة، مما يؤكد ضرورة الانتباه لسمية المواد الحافظة حتى مع الاستخدام قصير المدى 1).
خزعة الانطباع الملتحمي (CIC) مفيدة في هذا الصدد. يتم التقييم باستخدام تصنيف نيلسون لوجود الخلايا الكأسية وتحول الظهارة إلى أربع درجات (0-III). الدرجة 0-I طبيعية، بينما تشير الدرجة II-III إلى فقدان الخلايا الكأسية وتحول حرشفي وتعتبر غير طبيعية 1). تُستخدم للكشف عن تلف الملتحمة الناتج عن قطرات العين المحفوظة بـ BAK.
