Pengawet adalah zat antimikroba yang ditambahkan ke obat tetes mata dosis ganda. Perannya adalah menjaga sterilitas setelah dibuka dan memperpanjang masa simpan. Sejak tahun 1970-an, otoritas regulasi termasuk FDA AS, Farmakope AS (USP), dan Farmakope Eropa (EP) telah mewajibkan penambahan pengawet pada obat tetes mata dosis ganda.
Pengawet dibagi menjadi dua kategori utama:
Di antara semua bahan pengawet mata, BAK adalah yang paling banyak digunakan, ditemukan dalam sekitar 70% obat tetes mata. Namun, efek toksiknya pada permukaan mata menjadi masalah, terutama dengan penggunaan kronis dan jangka panjang 2).
BAK memiliki spektrum antimikroba yang luas (bakteri Gram-positif, Gram-negatif, jamur, Acanthamoeba), kelarutan air yang tinggi, dan stabilitas yang sangat baik sehingga mudah diformulasi. Selain itu, BAK merusak penghalang hidrofobik epitel kornea, meningkatkan penetrasi obat transkorneal dan meningkatkan transfer obat utama ke dalam mata. Manfaat multifaset ini menjadi alasan penggunaannya pada lebih dari 70% obat tetes mata.
Gejala subjektif gangguan permukaan mata akibat penggunaan jangka panjang obat tetes mata yang mengandung BAK berkisar dari ringan hingga berat.
BAK menunjukkan sitotoksisitas yang bergantung pada konsentrasi terhadap sel epitel kornea, sel epitel konjungtiva, dan sel kelenjar Meibom 2). Secara klinis, ditemukan temuan berikut:
Beban kumulatif paparan BAK (jumlah obat yang digunakan, konsentrasi BAK, frekuensi tetes per hari, durasi pengobatan) berkorelasi dengan prevalensi, keparahan, dan penurunan kualitas hidup penyakit permukaan mata. Perhatian khusus diperlukan pada pasien yang menggunakan beberapa obat glaukoma dalam jangka panjang 4).
Keuntungan BAK
Spektrum luas aktivitas bakterisidal: Efektif terhadap bakteri Gram-positif dan Gram-negatif, jamur, dan Acanthamoeba.
Meningkatkan penetrasi obat: Menghancurkan penghalang hidrofobik epitel kornea, meningkatkan penetrasi obat ke dalam mata.
Stabilitas tinggi: Kelarutan dalam air tinggi, mudah diformulasi.
Kerugian BAK
Toksisitas permukaan mata: Menunjukkan sitotoksisitas terhadap epitel kornea, epitel konjungtiva, dan epitel kelenjar Meibom 2).
Ketidakstabilan lapisan air mata: Memperburuk mata kering dengan mengurangi sel goblet dan merusak lapisan lipid.
Pengaruh pada operasi filtrasi: Penggunaan jangka panjang dapat menurunkan tingkat keberhasilan operasi glaukoma 4).
| Bahan pengawet | Konsentrasi | Klasifikasi |
|---|---|---|
| BAK | 0,003–0,02% | Jenis surfaktan |
| Polikuad (PQ-1) | 0,001% | Jenis surfaktan |
| Pulit (SOC) | — | Jenis oksidatif |
| Sofzia | — | Jenis buffer ion |
| Natrium perborat | — | Jenis oksidatif |
Polikuad (polyquaternium-1) adalah senyawa amonium kuartener yang mirip dengan BAK, tetapi memiliki berat molekul sekitar 27 kali lebih besar dari BAK dan terutama bersifat hidrofilik 3). Karena ukuran molekulnya yang besar dan kurangnya daerah hidrofobik, sulit menembus sel mamalia, dan toksisitas selulernya dianggap lebih rendah dibandingkan BAK. Digunakan dalam produk perawatan lensa kontak dan beberapa air mata buatan.
Kompleks oksikloro stabil (stabilized oxychloro complex: SOC) adalah pengawet oksidatif yang mengandung campuran klorit, klorat, dan klorin dioksida 3). Ketika diberikan ke permukaan mata, ia berubah menjadi komponen air mata seperti ion natrium, ion klorida, oksigen, dan air. Karena sel mamalia memiliki antioksidan dan katalase, toksisitas Purite rendah.
Pengawet buffer ionik yang mengandung asam borat, sorbitol, propilen glikol, dan seng. Ia terurai dengan cepat saat bersentuhan dengan kation di permukaan mata, sehingga toksisitas selulernya lebih rendah dibandingkan BAK. Digunakan dalam Travatan Z (travoprost 0,004%).
Pengawet oksidatif yang bekerja dengan bergabung dengan air membentuk hidrogen peroksida, yang memberikan efek bakterisidal 3). Di permukaan mata, ia dengan cepat diurai oleh katalase menjadi oksigen dan air. Toksisitasnya terhadap sel kornea dan konjungtiva secara signifikan lebih rendah dibandingkan BAK.
Studi in vitro dan pada hewan menunjukkan bahwa polikuad, Purite, SofZia, dan natrium perborat semuanya memiliki toksisitas seluler yang lebih rendah daripada BAK. Namun, untuk polikuad, tidak ada uji coba acak terkontrol (RCT) yang membandingkannya dengan BAK, dan studi in vitro telah melaporkan potensi toksisitas seperti penurunan viabilitas sel dan aktivasi NF-kB. Tingkat bukti terbatas, dan diperlukan verifikasi lebih lanjut.
| Kerusakan BAK | Mata Kering |
|---|---|
| Pewarnaan hanya pada kornea bersifat khas | Pewarnaan hanya pada konjungtiva atau keduanya |
| Terkait riwayat penggunaan tetes mata | Terkait faktor lingkungan dan usia |
| Membaik setelah penghentian tetes mata penyebab | Membaik dengan suplementasi air mata dan penyesuaian lingkungan |
Jika dicurigai adanya kerusakan akibat bahan pengawet, coba ganti ke obat tetes mata yang tidak mengandung BAK. Jika keratitis superfisial punctata menghilang dalam waktu sekitar 2 minggu setelah penggantian, kemungkinan besar BAK adalah penyebabnya.
Untuk mengurangi beban kumulatif paparan BAK, strategi berikut ini berguna.
Perbaikan skor OSDI, perbaikan TBUT, dan penurunan pewarnaan kornea telah dilaporkan saat beralih dari sediaan yang mengandung BAK ke sediaan yang menggunakan bahan pengawet alternatif (Polyquad, Purite, SofZia). Di Jepang, obat tetes mata bebas BAK meliputi tipe kombinasi asam borat, tipe filter, dan dosis unit (UD).
Tipe Kombinasi Asam Borat
Karakteristik: Asam borat hanya memiliki efek bakteriostatik, sehingga digunakan bersama aditif lain.
Contoh produk: Digunakan pada beberapa obat tetes mata glaukoma bebas BAK.
Tipe Filter dan Dosis Unit
Tipe Filter: Mencegah masuknya bakteri dengan wadah PF atau NP. Mungkin sulit digunakan pada pasien dengan kekuatan genggaman lemah.
Tipe Dosis Unit: Sekali pakai untuk menjamin sterilitas. Ada tantangan biaya.
Produk bebas pengawet mencegah toksisitas permukaan mata dan meningkatkan toleransi. Pada mata kering berat, keratitis neurotropik, dan defisiensi sel punca limbal, penggunaan tetes mata yang mengandung pengawet harus diminimalkan.
Botol multidosis bebas pengawet seperti ABAK (dengan membran antimikroba, bertahan 3 bulan setelah dibuka) dan COMOD (dengan katup satu arah, bertahan 6 bulan setelah dibuka) telah dikembangkan.
Pedoman European Glaucoma Society (EGS) merekomendasikan untuk menghindari pengawet pada pasien yang tidak toleran atau memerlukan terapi jangka panjang, dan menggunakan konsentrasi serendah mungkin 4). Pilihan untuk mengurangi OSD meliputi: penggunaan sediaan bebas BAK, pengurangan frekuensi tetes dengan sediaan kombinasi, penggunaan air mata buatan bebas pengawet, dan intervensi laser atau bedah dini 4).
Belum tentu. Dalam tinjauan sistematis terhadap 323 orang, tidak ada perbedaan signifikan secara statistik dalam hasil antara air mata buatan bebas pengawet dan yang mengandung pengawet. Namun, ada kecenderungan mendukung sediaan bebas pengawet dalam hal gejala subjektif. Sediaan bebas pengawet juga memiliki keterbatasan seperti biaya, kesulitan penggunaan, dan risiko kontaminasi, sehingga tidak cocok untuk semua pasien.
BAK adalah senyawa amonium kuartener, memiliki sifat hidrofilik dan hidrofobik. Mekanisme yang menghancurkan dinding sel mikroba untuk membunuh juga menyebabkan kerusakan pada sel permukaan mata manusia 2).
Ambang toksisitas BAK diperkirakan 0,005%, jauh lebih rendah dari konsentrasi yang ditemukan di banyak tetes mata komersial (0,003-0,02%). Bahkan pada pengenceran ratusan kali lipat dari konsentrasi maksimum yang diizinkan dalam kosmetik oleh peraturan UE (0,1%), sel epitel kornea, konjungtiva, dan kelenjar Meibom manusia mati dalam 18 jam secara in vitro 2).
BAK menyebabkan kerusakan permukaan mata melalui beberapa mekanisme berikut 2).
BAK memiliki retensi tinggi di jaringan mata. Dalam percobaan pada kelinci, BAK terdeteksi di jaringan mata selama 168 jam (7 hari) setelah pemberian tunggal 0,01% BAK 2). Waktu paruh yang panjang ini berkontribusi pada toksisitas kumulatif.
Selain BAK, senyawa pelepas formaldehida yang terkandung dalam kosmetik dan produk perawatan mata (seperti DMDM-hidantoin, kuaternium-15, imidazolidinil urea) juga menunjukkan toksisitas pada permukaan mata 2). Bahkan pada konsentrasi 740-2000 kali lebih rendah dari batas atas yang diizinkan oleh peraturan UE (0,2%) atau batas atas yang direkomendasikan CIR (0,074%), telah dilaporkan toksisitas pada sel epitel kornea, konjungtiva, dan kelenjar meibom manusia 2).
Marini dkk. melakukan RCT multisenter prospektif pada 97 pasien konjungtivitis alergi, membandingkan bepotastin 1,5% bebas pengawet (BB-PF) dengan olopatadin 0,2% yang diawetkan BAK (OL-BAK) 1).
Setelah 60 hari pengobatan, sitologi impresi konjungtiva (klasifikasi Nelson) menunjukkan bahwa kelompok BB-PF memiliki kemungkinan 2,0 kali lebih tinggi untuk memiliki epitel konjungtiva normal dibandingkan kelompok OL-BAK (OR=2,00; 95% CI 1,19–3,34; p=0,010) 1). Pada kelompok OL-BAK, konjungtiva normal menurun 27,4%, sedangkan pada kelompok BB-PF terjadi perbaikan sebesar 20,5% 1).
Penelitian ini menunjukkan bahwa paparan BAK selama hanya 60 hari sudah dapat menyebabkan perubahan histologis pada epitel konjungtiva, menegaskan perlunya perhatian terhadap toksisitas bahan pengawet bahkan pada penggunaan jangka pendek 1).
Sitologi impresi konjungtiva (CIC) berguna untuk hal ini. Klasifikasi Nelson digunakan untuk menilai keberadaan sel goblet dan metaplasia epitel dalam 4 derajat (0–III). Derajat 0–I normal, sedangkan derajat II–III menunjukkan hilangnya sel goblet dan metaplasia skuamosa, dianggap abnormal 1). Digunakan untuk mendeteksi kerusakan konjungtiva akibat obat tetes mata yang mengandung BAK.
