Консерванты — это противомикробные вещества, добавляемые в многодозовые офтальмологические глазные капли. Они поддерживают стерильность после вскрытия и продлевают срок хранения. С 1970-х годов регулирующие органы, включая FDA США, Фармакопею США (USP) и Европейскую фармакопею (EP), обязали добавлять консерванты в многодозовые глазные капли.
Консерванты делятся на две основные категории.
Среди всех офтальмологических консервантов BAK является наиболее широко используемым, содержась примерно в 70% глазных капель. Однако его токсичность для поверхности глаза, особенно при хроническом и длительном применении, вызывает проблемы 2).
BAK обладает широким бактерицидным спектром (грамположительные бактерии, грамотрицательные бактерии, грибы, акантамебы), высокой растворимостью в воде и отличной стабильностью, что облегчает его составление. Кроме того, он разрушает гидрофобный барьер роговичного эпителия, способствуя транскорнеальному проникновению лекарств, что улучшает внутриглазное поступление активного вещества. Эта многосторонняя полезность объясняет, почему он используется в более чем 70% глазных капель.
Субъективные симптомы нарушений поверхности глаза, вызванных длительным применением глазных капель, содержащих BAK, варьируются от легких до тяжелых.
BAK проявляет дозозависимую цитотоксичность в отношении клеток роговичного эпителия, конъюнктивального эпителия и эпителия мейбомиевых желез 2). Клинически наблюдаются следующие признаки.
Совокупная нагрузка воздействия BAK (количество используемых препаратов, концентрация BAK, частота закапываний в день, продолжительность лечения) коррелирует с распространенностью, тяжестью заболеваний глазной поверхности и снижением качества жизни. Особое внимание требуется у пациентов, длительно применяющих несколько препаратов для лечения глаукомы4).
Преимущества BAK
Широкий спектр антибактериального действия: эффективен против грамположительных и грамотрицательных бактерий, грибов и акантамеб.
Улучшение проникновения лекарства: разрушает гидрофобный барьер эпителия роговицы, увеличивая внутриглазное проникновение активного вещества.
Высокая стабильность: хорошая растворимость в воде, легкость в составлении.
Вред BAK
Токсичность для глазной поверхности: проявляет цитотоксичность для эпителия роговицы, конъюнктивы и мейбомиевых желез2).
Нестабильность слезной пленки: усугубляет сухость глаз за счет уменьшения бокаловидных клеток и разрушения липидного слоя.
Влияние на фильтрующую хирургию: длительное применение может снизить успех хирургии глаукомы4).
| Консервант | Концентрация | Классификация |
|---|---|---|
| BAK | 0,003–0,02 % | Поверхностно-активное вещество |
| Поликватерниум-1 (PQ-1) | 0,001 % | Поверхностно-активное вещество |
| Пурит (SOC) | — | Окислительный тип |
| Софзия | — | Ионный буферный тип |
| Перборат натрия | — | Окислительный тип |
Поликватерниум-1 (поликвад) — это четвертичное аммониевое соединение, аналогичное BAK, но с молекулярной массой примерно в 27 раз больше и преимущественно гидрофильное 3). Из-за большого размера молекулы и отсутствия гидрофобных областей оно с трудом проникает в клетки млекопитающих, поэтому считается менее цитотоксичным, чем BAK. Используется в средствах по уходу за контактными линзами и некоторых искусственных слезах.
Стабилизированный оксихлорный комплекс (SOC) — это окислительный консервант, содержащий смесь хлорита, хлората и диоксида хлора 3). При нанесении на поверхность глаза он превращается в компоненты слезы: ионы натрия, хлорид-ионы, кислород и воду. Клетки млекопитающих имеют антиоксиданты и каталазу, поэтому токсичность Пьюрайта низкая.
Это ионно-буферный консервант, содержащий борную кислоту, сорбит, пропиленгликоль и цинк. Он быстро разлагается при контакте с катионами на поверхности глаза, что обеспечивает более низкую цитотоксичность по сравнению с BAK. Используется в Траватан Z (травопрост 0,004%).
Перборат натрия — это окислительный консервант, который при соединении с водой образует перекись водорода, оказывая бактерицидное действие 3). На поверхности глаза он быстро разлагается каталазой на кислород и воду. Его токсичность для клеток роговицы и конъюнктивы значительно ниже, чем у BAK.
Исследования in vitro и на животных показывают, что поликвад, Пьюрайт, СофЗиа и перборат натрия обладают меньшей цитотоксичностью, чем BAK. Однако для поликвада нет рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) в сравнении с BAK, а исследования in vitro сообщают о потенциальной токсичности, такой как снижение жизнеспособности клеток и активация NF-kB. Уровень доказательств ограничен, и необходима дальнейшая проверка.
| Поражение BAK | Синдром сухого глаза |
|---|---|
| Характерно окрашивание только роговицы | Окрашивание только конъюнктивы или обоих |
| Связано с историей закапывания капель | Связано с факторами окружающей среды и возрастом |
| Улучшение после отмены вызвавших капель | Улучшение при заместительной терапии слезы и коррекции окружающей среды |
При подозрении на повреждение консервантами попробуйте перейти на глазные капли без BAK. Если точечный поверхностный кератит исчезает примерно через две недели после замены, вероятно, причиной был BAK.
Для снижения кумулятивной нагрузки воздействия BAK полезны следующие стратегии.
Переход с препаратов, содержащих BAK, на препараты с альтернативными консервантами (Polyquad, Purite, SofZia) показал улучшение показателя OSDI, улучшение TBUT и уменьшение окрашивания роговицы. В Японии к глазным каплям без BAK относятся тип с борной кислотой, фильтровый тип и однодозовый тип (UD).
Тип с борной кислотой
Особенности: Борная кислота обладает только бактериостатическим действием, поэтому используется в комбинации с другими добавками.
Примеры продуктов: Используется в нескольких глазных каплях от глаукомы без BAK.
Фильтровый тип и однодозовый тип
Фильтровый тип: Контейнеры PF или NP предотвращают проникновение бактерий. Может быть трудно использовать пациентам со слабой силой захвата.
Однодозовый тип: Обеспечивает стерильность за счет одноразового использования. Проблемы с затратами.
Продукты без консервантов предотвращают токсичность поверхности глаза и улучшают переносимость. При тяжелой сухости глаз, нейротрофическом кератите и недостаточности лимбальных стволовых клеток следует минимизировать использование глазных капель, содержащих консерванты.
В качестве многодозовых флаконов без консервантов разработаны ABAK (со встроенной антимикробной мембраной, сохраняется 3 месяца после вскрытия) и COMOD (с обратным клапаном, сохраняется 6 месяцев после вскрытия).
Руководство Европейского глаукомного общества (EGS) рекомендует избегать консервантов у пациентов с непереносимостью или при длительном лечении, а также использовать их в минимальной концентрации4). Варианты уменьшения OSD включают использование препаратов без BAK, снижение частоты закапывания за счет фиксированных комбинаций, совместное применение искусственных слез без консервантов и раннее лазерное или хирургическое вмешательство4).
Не обязательно. Систематический обзор с участием 323 человек не показал статистически значимой разницы в исходах между искусственными слезами с консервантами и без них. Однако по субъективным симптомам наблюдается тенденция в пользу препаратов без консервантов. Кроме того, препараты без консервантов имеют ограничения, такие как стоимость, сложность использования и риск загрязнения, и подходят не всем пациентам.
BAK является четвертичным аммониевым соединением, обладающим как гидрофильными, так и гидрофобными свойствами. Тот же механизм, который разрушает липиды клеточной стенки микроорганизмов и убивает их, также повреждает клетки поверхности глаза человека2).
Порог токсичности BAK оценивается в 0,005%, что значительно ниже концентраций во многих коммерческих глазных каплях (0,003–0,02%). Даже при концентрациях, разбавленных в сотни раз по сравнению с максимально допустимой в косметике по нормам ЕС (0,1%), клетки эпителия роговицы, конъюнктивы и мейбомиевых желез человека погибают in vitro в течение 18 часов2).
BAK вызывает повреждение поверхности глаза посредством нескольких механизмов2).
BAK обладает высокой персистенцией в тканях глаза. В экспериментах на кроликах BAK обнаруживался в тканях глаза в течение 168 часов (7 дней) после однократной инстилляции 0,01% BAK2). Этот длительный период полувыведения способствует кумулятивной токсичности.
Помимо BAK, соединения, высвобождающие формальдегид (такие как DMDM-гидантоин, кватерниум-15, имидазолидинилмочевина), содержащиеся в косметике и средствах по уходу за глазами, также токсичны для поверхности глаза2). Даже в концентрациях в 740–2000 раз ниже допустимого предела ЕС (0,2%) или рекомендуемого CIR предела (0,074%) сообщалось о токсичности для клеток эпителия роговицы, конъюнктивы и мейбомиевых желез человека2).
Marini и соавт. провели проспективное многоцентровое РКИ с участием 97 пациентов с аллергическим конъюнктивитом, сравнивая бепотастин без консервантов 1,5% (BB-PF) и олопатадин с BAK 0,2% (OL-BAK)1).
После 60 дней лечения импрессионная цитология (классификация Нельсона) показала, что в группе BB-PF вероятность наличия нормального конъюнктивального эпителия была в 2,0 раза выше по сравнению с группой OL-BAK (OR=2,00; 95% ДИ 1,19–3,34; p=0,010)1). В группе OL-BAK нормальная конъюнктива уменьшилась на 27,4%, тогда как в группе BB-PF наблюдалось улучшение на 20,5%1).
Это исследование показывает, что даже 60-дневное воздействие BAK может вызвать гистологические изменения конъюнктивального эпителия, что подтверждает необходимость внимания к токсичности консервантов даже при краткосрочном использовании1).
Полезна конъюнктивальная импрессионная цитология (КИЦ). Классификация Нельсона оценивает наличие бокаловидных клеток и эпителиальную метаплазию по четырем стадиям (0–III). Степени 0-I являются нормальными, степени II-III указывают на потерю бокаловидных клеток и плоскоклеточную метаплазию и считаются аномальными1). Она используется для выявления повреждения конъюнктивы, вызванного глазными каплями, содержащими BAK.
