Токсичность консервантов в глазных каплях — это токсическое действие консервантов, содержащихся в глазных каплях, главным образом бензалкония хлорида (BAK), на эпителий роговицы и конъюнктивы. Это клинически важно у пациентов, длительно использующих несколько глазных капель, особенно у тех, кто применяет несколько препаратов для лечения глаукомы.
Примерно 70% коммерчески доступных глазных капель содержат BAK. Поскольку пациентам с глаукомой часто требуется длительное применение нескольких глазных капель, заболевание поверхности глаза (OSD) встречается часто. Сообщается, что примерно у 50–60% пациентов с глаукомой есть OSD10), а у пациентов, использующих три и более глазных капель с BAK, SPK наблюдается более чем примерно у 60%2). Кроме того, сообщалось, что длительное использование BAK также влияет на послеоперационные результаты после фильтрующей операции при глаукоме5).
В глазных каплях используются разные консерванты, и их токсичность различается.
| Консервант | Характеристики | Типичные продукты |
|---|---|---|
| BAK (бензалкония хлорид) | Используется чаще всего. Зависимая от концентрации токсичность эпителия | Многие глазные капли для лечения глаукомы и антибактериальные капли |
| Polyquad® | Менее токсичен, чем BAK | Travatan® |
| SoftZIA® (цинковая система консервации) | Низкая токсичность. Консервирующая система нового поколения | Некоторые глазные капли для лечения глаукомы |
| Без консервантов (PF) | Самый безопасный. Однодозовые формы и т. д. | Mucosta UD®,Tapros® PF |
Они нужны, чтобы после вскрытия не допустить микробного загрязнения глазных капель. Без консервантов бактерии и грибки могут начать размножаться уже через несколько дней после открытия, повышая риск инфекционных заболеваний глаз. Однако сами консерванты токсичны для поверхности глаза, поэтому при длительном использовании важно соблюдать баланс между риском и пользой.
При повреждении от глазных капель, содержащих BAK, появляются следующие субъективные симптомы.
Точечный поверхностный кератит
Окрашивание флуоресцеином: положительное точечное окрашивание, особенно в нижней части роговицы, является характерным признаком токсичности BAK.
Распределение: распределение преимущественно в нижней части роговицы, соответствующее току из нижнего свода конъюнктивы.
Повреждение бокаловидных клеток
Снижение плотности бокаловидных клеток: можно количественно оценить с помощью импрессионной цитологии конъюнктивы.
Функциональное влияние: снижается секреция муцинов, таких как MUC5AC, и сокращается стабильность слёзной плёнки (BUT).
Изменения конъюнктивы
Покраснение конъюнктивы и папиллярная реакция: преимущественно в нижнем своде конъюнктивы. Воспалительные изменения из-за хронического раздражения.
Фиброз: длительное хроническое воздействие BAK может приводить к рубцеванию подконъюнктивальной ткани.
Другие признаки
Это возможно. Глазные капли, содержащие BAK, могут вызывать ощущение раздражения или жжения сразу после закапывания. Если раздражение только временное, это обычно менее опасно, но если есть стойкое жжение, сухость или ощущение песка в глазах, стоит обсудить с офтальмологом переход на препарат без консерванта.
BAK — это катионное поверхностно-активное вещество, и он оказывает токсическое действие на поверхность глаза по следующим механизмам1).
Ниже показана связь между концентрацией BAK и токсичностью для эпителия.
| Концентрация BAK | Степень токсичности | Типичные глазные капли |
|---|---|---|
| 0,005% или меньше | Относительно низкая (при длительном применении есть влияние) | Глазные капли тимолола (некоторые), бримонидин |
| 0,0075–0,01% | Умеренный риск повреждения эпителия | Дорзоламид, тимолол (некоторые) |
| 0,02% | Явный риск повреждения эпителия | Глазные капли латанопроста |
Следующие факторы усиливают токсичность BAK3).
Да, может уменьшиться. BAK (бензалкония хлорид) — наиболее часто используемый консервант в глазных каплях, и его токсичность для эпителия роговицы подтверждена. При длительном применении желательно переходить на препараты без консервантов или без BAK (например, с Polyquad). Особенно велика польза замены у пациентов с сухим глазом и у тех, кто длительно использует три и более глазных капель.
При подозрении на токсичность консервантов ее следует комплексно оценивать с помощью следующих обследований и сбора анамнеза.
| Обследование | Цель / находки |
|---|---|
| окрашивание флуоресцеином | Выявление SPK. Для токсичности BAK характерно точечное окрашивание, преимущественно в нижней части роговицы |
| BUT (время разрыва слёзной плёнки) | BUT укорачивается из-за дефицита муцина вследствие уменьшения числа бокаловидных клеток |
| окрашивание розовым бенгалом / лиссаминовым зелёным | Окрашивает повреждённые эпителиальные клетки и клетки без покрытия муцином |
| тест Ширмера | Оценка секреции слезы (оценка сопутствующего OSD) |
| импрессионная цитология конъюнктивы | Позволяет количественно оценить плотность бокаловидных клеток |
| живая конфокальная микроскопия | Оценивает микроструктурные изменения эпителия роговицы, роговичных нервов и конъюнктивы |
При сборе анамнеза обязательно уточняют тип и количество используемых глазных капель, наличие в них BAK и длительность применения. Важно также, совпадает ли время появления симптомов с началом или заменой капель.
Самая важная мера при лечении токсичности BAK — переход на препараты без консервантов (PF).
| Тип препарата | Типичные препараты (пример) | Особенности |
|---|---|---|
| Однодозовый тип (для однократного использования) | ムコスタUD® 0.2%,ジクアスUD® 3%,ヒアレインミニ® 0.1%/0.3% | Используют полностью после вскрытия. Консервант для длительного хранения не нужен |
| Многодозовый тип PF (со встроенным фильтром) | Комбинированные глазные капли Cosopt® Mini (PF) | Стерильная конструкция контейнера для многократного использования |
| Альтернативная формула с консервантом без BAK | Travatan® (содержит Polyquad) | Используется альтернативный консервант с меньшей токсичностью, чем BAK |
| Формула без BAK с тем же действующим веществом | Tapros® PF (тафлупрост 0,0015%) | Альтернатива латанопросту. Подлежит страховой оплате при офтальмогипертензии и глаукоме |
Сообщалось, что переход на альтернативные PF глазные капли для глаукомы значительно улучшает объективные показатели повреждения поверхности глаза (SPK, BUT и плотность бокаловидных клеток)7, 8).
Использование комбинированных глазных капель (препаратов, объединяющих 2–3 компонента в одном флаконе) эффективно снижает общую экспозицию BAK9).
У пациентов, которым планируется фильтрующая операция при глаукоме (трабекулэктомия или трубчатое шунтирование), переход на препарат без BAK примерно за 2–4 недели до операции может уменьшить воспаление конъюнктивы и улучшить результаты операции5). Также полезна оценка плотности бокаловидных клеток с помощью предоперационной конъюнктивальной импрессионной цитологии.
Если сухой глаз сопровождается или усиливается из-за токсичности BAK, добавляют следующие препараты.
Эффективно сочетать несколько мер. Сначала переход на комбинированные глазные капли может уменьшить число закапываний и снизить суммарное воздействие BAK. Затем следует обсудить с офтальмологом переход на препараты без консервантов (PF). Также эффективна компрессия слезного мешка после закапывания, которая может снизить внутриглазное и системное всасывание BAK. Если есть симптомы сухого глаза, полезно также совместное применение капель, стимулирующих выработку муцина, таких как глазные капли дикуафозол (Diquas UD®) или глазные капли ребамипид (Mucosta UD®)9).
Глаукома требует пожизненного применения глазных капель, и влияние токсичности BAK является одной из главных проблем в этой области. Ниже приведены содержание BAK и альтернативные препараты основных глазных капель.
| Препарат | Концентрация BAK | Альтернативный препарат без BAK |
|---|---|---|
| Глазные капли латанопроста 0,005% | 0,02% (высокая концентрация) | тафлупрост 0,0015% (Tapros® PF) |
| Глазные капли тимолола 0,25%/0,5% | 0,005–0,01% | Timoptol® XE (гелевая форма), PF тимолол |
| Глазные капли дорзоламид гидрохлорид 1% | 0.0075% | Комбинированный препарат дорзоламида/тимолола без консервантов (Cosopt Mini®) |
| Глазные капли бримонидин тартрат 0.1% | 0.005% | Препарат без BAK (зависит от продукта) |
| Траватан® | Содержит Polyquad (без BAK) | Сам по себе является альтернативным препаратом без BAK |
| Глазные капли рипасудил гидрохлорид 0.4% (Glanatec®) | Содержит BAK | На данный момент альтернативы без BAK нет |
Токсичность BAK зависит от концентрации, и наибольший риск у латанопроста (0,02%)6). При использовании нескольких глазных капель, содержащих BAK, проблема заключается не в сумме концентраций BAK в препаратах, а в повторном воздействии каждой капли на поверхность глаза. Тафлупрост (Tapros® PF) обладает таким же эффектом снижения внутриглазного давления, как и латанопрост, но не содержит BAK, и как в исследованиях на животных, так и в клинических испытаниях показано, что его влияние на поверхность глаза значительно меньше6, 7).
В отличие от BAK, Polyquad — это полимерный катионный ПАВ. Благодаря большой молекулярной массе и низкой проницаемости роговицы его эпителиальная токсичность невелика. Исследования in vitro также подтвердили, что его токсичность для эпителиальных клеток поверхности глаза значительно ниже, чем у BAK8).
Также ведутся исследования в направлении, позволяющем обойтись без самих глазных капель.
Что касается долгосрочного влияния BAK на поверхность глаза, в исследованиях с использованием прижизненной конфокальной микроскопии сообщалось о снижении плотности нервов роговицы. Это свидетельствует о том, что токсичность BAK влияет не только на эпителий роговицы, но и на роговичную нервную систему, и требует дальнейшей оценки, включая связь с нейропатической болью11). Кроме того, необходимы дополнительные данные о связи между длительным применением BAK и рубцеванием фильтрационной подушки после фильтрующей операции по поводу глаукомы, включая оптимизацию предоперационного периода отмены BAK.
Baudouin C, Labbé A, Liang H, et al. Preservatives in eyedrops: the good, the bad and the ugly. Prog Retin Eye Res. 2010;29(4):312-334. doi:10.1016/j.preteyeres.2010.03.001. PMID:20302969.
Pisella PJ, Pouliquen P, Baudouin C. Prevalence of ocular symptoms and signs with preserved and preservative free glaucoma medication. Br J Ophthalmol. 2002;86(4):418-423. doi:10.1136/bjo.86.4.418. PMID:11914211; PMCID:PMC1771067.
Jaenen N, Baudouin C, Pouliquen P, et al. Ocular symptoms and signs with preserved and preservative-free glaucoma medications. Eur J Ophthalmol. 2007;17(3):341-349. doi:10.1177/112067210701700311. PMID:17534814.
Noecker RJ, Herrygers LA, Anwaruddin R. Corneal and conjunctival changes caused by commonly used glaucoma medications. Cornea. 2004;23(5):490-496. doi:10.1097/01.ico.0000116526.57227.82. PMID:15220734.
Broadway DC, Grierson I, O’Brien C, et al. Adverse effects of topical antiglaucoma medication. II. The outcome of filtration surgery. Arch Ophthalmol. 1994;112(11):1446-1454. doi:10.1001/archopht.1994.01090230060021. PMID:7980134.
Liang H, Baudouin C, Pauly A, et al. Conjunctival and corneal reactions in rabbits following short- and repeated exposure to preservative-free tafluprost, commercially available latanoprost and 0.02% benzalkonium chloride. Br J Ophthalmol. 2008;92(9):1275-1282. doi:10.1136/bjo.2008.138768. PMID:18723745; PMCID:PMC2569147.
Kahook MY, Noecker RJ. Comparison of corneal and conjunctival changes after dosing of travoprost preserved with sofZia, latanoprost with 0.02% benzalkonium chloride, and preservative-free artificial tears. Cornea. 2008;27(3):339-343. doi:10.1097/ICO.0b013e31815cf651. PMID:18362664.
Ammar DA, Noecker RJ, Kahook MY. Effects of benzalkonium chloride-preserved, polyquad-preserved, and sofZia-preserved topical glaucoma medications on human ocular epithelial cells. Adv Ther. 2010;27(11):837-845. doi:10.1007/s12325-010-0070-1. PMID:20931366.
日本緑内障学会. 緑内障診療ガイドライン（第5版）. 日眼会誌. 2022;126(2):85-177.
Leung EW, Medeiros FA, Weinreb RN. Prevalence of ocular surface disease in glaucoma patients. J Glaucoma. 2008;17(5):350-355. PMID: 18703943. doi:10.1097/IJG.0b013e31815c5f4f.
Martone G, Frezzotti P, Tosi GM, Traversi C, Mittica V, Malandrini A, et al. An in vivo confocal microscopy analysis of effects of topical antiglaucoma therapy with preservative on corneal innervation and morphology. Am J Ophthalmol. 2009;147(4):725-735.e1. doi:10.1016/j.ajo.2008.10.019.
