점안약의 보존제 독성과 부작용（Preservative-Toxicity-of-Eye-Drops）

한눈에 보는 핵심

점안제에 들어 있는 벤잘코늄염화물(BAK)은 각막과 결막 상피에 독성이 있는 가장 흔한 방부제입니다.
시판 안약의 약 70%에 BAK가 사용되며, 장기간 여러 안약을 사용하는 환자(특히 녹내장 치료 중인 환자)에서 안구 표면 손상의 원인이 된다.
녹내장 환자의 약 50~60%에서 안구 표면 질환(OSD)이 동반되며, BAK가 들어 있는 안약을 3종 이상 사용하는 환자에서는 약 60% 이상에서 점상 표층 각막염(SPK)이 관찰된다.
BAK는 계면활성제로서 각막 상피세포를 손상시키고 술잔세포를 감소시켜 눈물막의 안정성을 떨어뜨린다.
방부제 프리(PF) 제제나 복합 안약으로 바꾸는 것은 안구 표면 질환의 예방과 개선에 효과적이다.
콘택트렌즈 착용자는 렌즈를 착용한 상태에서 BAK가 들어 있는 안약 사용을 피해야 한다(렌즈에 흡착될 위험이 있기 때문).
녹내장 여과수술 전에 BAK가 없는 제제로 바꾸면 수술 후 결과가 개선될 수 있다.

1. 안약의 방부제 독성이란

안약의 방부제 독성은 안약에 들어 있는 방부제(주로 벤잘코늄염화물: BAK)가 각막 상피와 결막 상피에 일으키는 독성을 말한다. 장기간 여러 안약을 사용하는 환자, 특히 녹내장 약을 여러 종류 쓰는 환자에서 임상적으로 문제가 된다.

시판 안약의 약 70%에 BAK가 사용된다. 녹내장 환자는 장기간 여러 안약을 사용해야 하는 경우가 많아 안구 표면 질환(OSD)이 흔히 동반된다. 녹내장 환자의 약 50~60%에서 OSD가 동반된다고 하며¹⁰⁾, BAK가 들어 있는 안약을 3종 이상 사용하는 환자에서는 약 60% 이상에서 SPK가 관찰된다²⁾. 또한 BAK의 장기 사용은 녹내장 여과수술의 수술 후 결과에도 영향을 준다고 보고되어 있다⁵⁾.

주요 방부제의 종류

안약에 사용되는 방부제는 여러 가지가 있으며, 독성에는 차이가 있다.

방부제	특징	대표 제품
BAK(벤잘코늄 염화물)	가장 많이 사용됨. 농도 의존성 상피 독성	많은 녹내장 점안약과 항균 점안약
Polyquad®	BAK보다 독성이 낮음	Travatan®
SoftZIA®(아연 보존 시스템)	독성이 낮음. 차세대 보존 시스템	일부 녹내장 점안약
방부제 무첨가(PF)	가장 안전함. 단일 용량형 등	Mucosta UD®,Tapros® PF

Q 왜 안약에는 방부제가 필요한가요?

개봉 후 점안액의 미생물 오염을 막기 위해 방부제가 필요합니다. 방부제가 없으면 개봉 후 며칠 만에 세균과 진균이 증식해 감염성 안질환을 일으킬 위험이 있습니다. 다만 방부제 자체도 안구 표면에 독성이 있으므로 장기 사용 시에는 위험과 이득의 균형이 중요합니다.

2. 방부제로 인한 눈 손상의 증상과 임상 소견

BAK 점안에 의한 각막 형광염색 증가(PBS 대조군 vs BAK 0.01%군 비교)

Vereertbrugghen A, Pizzano M, Sabbione F, et al. Hyaluronate Protects From Benzalkonium Chloride-Induced Ocular Surface Toxicity. Transl Vis Sci Technol. 2024;13(10):31. Figure 4. PMID: 39432403; PMCID: PMC11498636; DOI: 10.1167/tvst.13.10.31. License: CC BY 4.0.

형광염색에서 본 각막 소견: PBS 대조안(위)은 염색이 거의 보이지 않는 반면, BAK 0.01% 처리안(아래)에서는 각막 전체에 강한 녹색 형광염색이 확인되어 상피 장벽 기능의 현저한 저하를 보여준다. 본문 ‘방부제로 인한 눈 손상의 증상과 임상 소견’에서 다루는 BAK 유발 독성 각막상피병증의 형광염색 소견에 해당한다.

자각 증상

BAK가 포함된 점안액으로 인한 손상에서는 다음과 같은 자각 증상이 나타난다.

자극감·화끈거림: 점안 직후~수분간. BAK의 세포막 손상 작용에 의한 즉각 반응
이물감·모래알 같은 느낌: 각막 상피 손상(SPK)에 따른 지속적인 증상
눈의 건조감 악화: 술잔세포 감소로 점액 분비가 줄어들어 건성안 유사 증상이 진행
눈물흘림: 손상에 대한 반사성 눈물 분비 증가
충혈: 만성적인 결막 자극에 의한 혈관 확장

임상 소견(의사가 확인하는 소견)

점상 표층 각막염

형광염색: 각막 아래쪽에 주로 나타나는 점상 염색 양성은 BAK 독성의 특징적인 소견이다.

분포: 하결막낭에서 흘러내리는 양상과 일치하는, 각막 아래쪽 중심의 분포.

배상세포 손상

배상세포 밀도 감소: 결막 인상세포검사로 정량 평가할 수 있다.

기능적 영향: MUC5AC 등의 점액 분비가 감소하여 눈물막 안정성(BUT)이 짧아진다.

결막 변화

결막 충혈·유두 반응: 하결막낭 부위에서 두드러진다. 만성 자극으로 인한 염증성 변화.

섬유화: 장기적이고 만성적인 BAK 노출로 결막하 조직의 흉터화가 생길 수 있다.

기타 소견

각막 상피 치유 지연: 상피의 타이트 정션 손상으로 장벽 기능이 떨어진다.

MGD 악화: BAK의 계면활성 작용으로 눈물막 지질층이 불안정해지고, 마이봄샘 기능장애(MGD)가 악화된다.

Q 안약을 넣을 때 눈이 따가운 것은 보존제 때문인가요?

그럴 가능성이 있다. BAK가 들어 있는 점안제는 넣은 직후 자극감과 화끈거림을 일으킬 수 있다. 일시적인 자극감이라면 큰 문제는 적지만, 지속적인 자극감·건조감·이물감이 있다면 안과 의사와 보존제 없는 제제로 바꾸는 것을 상의하는 것이 바람직하다.

3. BAK의 독성 기전과 위험 요인

BAK의 작용 기전

BAK는 양이온성 계면활성제이며, 다음과 같은 기전으로 안구 표면에 독성을 나타낸다¹⁾.

세포막 손상: 각막 상피세포의 인지질 이중층을 파괴하여 세포 손상을 일으킨다. 독성은 농도 의존적이며, 0.005% 이하에서는 독성이 낮지만 0.02%에서는 뚜렷한 상피 손상이 생긴다⁶⁾
세포자멸사 유도: 각막 상피세포에서 caspase 경로를 활성화해 프로그램된 세포사를 유도한다
배상세포의 선택적 손상: mucin(MUC5AC 등)을 분비하는 배상세포가 손상되어 눈물막 안정성이 떨어진다⁴⁾
타이트 정션 손상: 각막 상피의 장벽 기능이 저하되어 외부 자극에 대한 민감성이 증가한다
결막 섬유화 촉진: 결막하 조직의 염증과 섬유화를 촉진하고, 섬유주절제술(여과수술) 후 여과포 흉터화에 영향을 준다⁵⁾
지질층에 대한 영향: 계면활성 작용으로 눈물막 지질층이 불안정해지고 MGD가 악화된다

BAK 농도와 상피 독성의 관계는 아래와 같다.

BAK 농도	독성 정도	대표적인 점안액
0.005% 이하	비교적 낮음(장기 사용 시 영향 있음)	티몰롤 점안액(일부), 브리모니딘
0.0075~0.01%	중등도의 상피 손상 위험	도르졸아미드, 티몰롤(일부)
0.02%	뚜렷한 상피 손상 위험	라타노프로스트 점안액

위험 인자

다음 요인들은 BAK 독성을 증가시킨다³⁾.

장기간·다약제 사용: 특히 녹내장 치료에서 BAK가 들어 있는 점안액을 3제 이상 사용할 경우
고농도 BAK(0.01% 이상): 라타노프로스트 제제(0.02%)가 가장 위험이 높다
안구건조증 병력: 눈물량이 적으면 BAK의 희석 능력이 떨어져 안표면 노출이 증가한다
고령자: 각막 상피의 회복 능력이 떨어져 손상이 오래 지속되기 쉽다
콘택트렌즈 착용: BAK가 렌즈에 흡착되어 각막에 지속적으로 노출된다

Q BAK가 없는 안약을 선택하면 눈의 부담이 줄어들까?

줄어들 수 있다. BAK(벤잘코늄염화물)는 점안액에서 가장 흔히 사용되는 방부제이며, 각막 상피에 대한 독성이 확인되어 있다. 장기 사용 시에는 방부제 없는 제제나 BAK를 포함하지 않는 제제(예: Polyquad 함유 제제)로 바꾸는 것이 바람직하다. 특히 안구건조증을 동반한 환자, 3제 이상의 점안액을 장기간 사용하는 환자에서는 변경의 이점이 크다.

4. 방부제 독성의 진단과 평가

방부제 독성이 의심되면 다음 검사와 병력 청취로 종합적으로 평가한다.

검사	목적·소견
형광염색	SPK의 검출. 각막 하부에 우세한 점상 염색은 BAK 독성의 특징
BUT(눈물막 파괴 시간)	배상세포 감소로 인한 mucin 부족 때문에 BUT가 짧아진다
로즈벵갈/리사민그린 염색	손상된 상피세포와 mucin이 덮여 있지 않은 세포를 염색한다
Schirmer 검사	눈물 분비량 평가(OSD 동반 여부 평가)
결막 인상세포검사	배상세포 밀도의 정량 평가가 가능하다
생체 공초점 현미경	각막 상피, 각막 신경, 결막의 미세구조 변화를 평가한다

문진에서는 사용 중인 점안제의 종류와 개수, BAK 함유 여부, 사용 기간을 반드시 확인한다. 증상이 나타난 시기와 점안 시작·변경 시점이 일치하는지도 중요한 정보다.

감별 진단

알레르기 결막염: 점안제의 주성분(약물 성분) 자체에 대한 알레르기. 유두 반응과 호산구 침윤이 뚜렷함
안구건조증: BAK 독성과 동반되거나 악화된다. 눈물량과 눈물 기능 평가로 구분한다
약물성 각막 장애: BAK 이외의 약물 성분에 의한 손상. 점안 중단 후의 호전 경과로 확인한다

5. 대책과 치료

무보존제 제제로 변경

BAK 독성 관리에서 가장 중요한 대책은 무보존제(PF) 제제로 변경하는 것이다.

제형	대표 제품(예)	특징
유닛도즈형(1회용)	ムコスタUD® 0.2%,ジクアスUD® 3%,ヒアレインミニ® 0.1%/0.3%	개봉할 때마다 다 쓴다. 장기 보관용 보존제가 필요 없다
필터 내장형 다회용 PF형	코솝트® 미니 복합 점안액(PF)	반복 사용 가능한 멸균 용기 구조
BAK 미함유 대체 보존제 제제	트라바탄®(폴리쿼드 함유)	BAK보다 독성이 낮은 대체 보존제를 사용
BAK가 없는 동일 성분 제제	타프로스® PF(타플루프로스트 0.0015%)	라타노프로스트 대체제. 안압상승증·녹내장에 보험 적용

대체 PF 녹내장 점안약으로 변경하면 안구 표면 손상의 객관적 지표(SPK, BUT, 술잔세포 밀도)가 유의하게 개선된다고 보고되었다^{7, 8)}.

복합 점안액의 활용

복합 점안액(2~3가지 성분을 한 병에 담은 제제)의 활용은 BAK 총 노출량을 줄이는 데 효과적이다⁹⁾.

점안 횟수 감소: 단일제 2~3개를 사용하는 경우에 비해 점안제 1개로 바꾸면 BAK 노출 횟수를 크게 줄일 수 있다
BAK 함량 감소: 복합 점안제의 BAK 함량은 단일제들의 합보다 적다
대표적인 복합제: 라타노프로스트/티몰롤 복합제(자라콤®), 타플루프로스트/티몰롤 복합제(타프콤®), 도르졸라미드/티몰롤 복합제(코솝트®)

점안 방법의 개선

눈물주머니 압박: 점안 후 눈물주머니 부위(눈 안쪽)를 1~2분 눌러 주면 비루관을 통한 BAK 배출이 촉진되고 전신 흡수도 억제할 수 있다
세척: 점안 후 눈을 씻어 내면 각막 표면에 남은 BAK를 제거할 수 있다. 다만 과도한 세척은 눈물막을 희석하므로 주의가 필요하다

여과수술 전의 대책

녹내장 여과수술(섬유주절제술·튜브 션트술)을 예정한 환자에서는 수술 2~4주 전쯤 BAK가 없는 제제로 바꾸면 결막 염증을 줄이고 수술 성적을 개선할 가능성이 있다⁵⁾. 수술 전 결막 인상세포학으로 술잔세포 밀도를 평가하는 것도 유용하다.

안구건조증이 동반될 때의 치료

BAK 독성으로 안구건조증이 동반되거나 악화된 경우에는 다음 치료제를 추가한다.

3% 디쿠아포솔나트륨 점안액(디쿠아스®): P2Y2 수용체를 통해 mucin 분비를 촉진한다. 방부제가 없는 유닛 도즈형(디쿠아스UD®)도 사용할 수 있다
2% 레바미피드 점안액(무코스타® 점안액): mucin 생성을 촉진하는 데 더해 항염 작용을 가진다. 유닛 도즈형(무코스타UD®)으로 방부제 없이 사용할 수 있다
방부제 무첨가 인공눈물: 히알레인 미니® 0.1%/0.3% (히알루론산나트륨)

Q 녹내장으로 여러 종류의 점안제를 사용하고 있는데, 눈 표면을 보호하려면 어떻게 해야 하나요?

여러 가지 대책을 함께 사용하는 것이 효과적이다. 먼저 복합 점안제로 바꾸면 점안 횟수를 줄여 BAK의 총 노출량을 줄일 수 있다. 다음으로 방부제 무첨가(PF) 제제로의 전환을 안과 의사와 상의한다. 점안 후 눈물주머니 압박도 효과가 있으며, BAK의 안구 내·전신 흡수를 억제할 수 있다. 안구건조 증상이 있는 경우에는 디쿠아포솔 점안액(Diquas UD®)이나 레바미피드 점안액(Mucosta UD®) 같은 뮤신 생성 촉진 점안약을 함께 사용하는 것도 효과적이다⁹⁾.

6. 주요 녹내장 점안제의 BAK 함유 상황과 대체 제제

녹내장은 평생 점안 치료가 필요하며, BAK 독성의 영향이 가장 문제가 되는 분야이다. 아래에 주요 점안제의 BAK 함유 상황과 대체 제제를 정리한다.

약제	BAK 농도	BAK 프리 대체 제제
라타노프로스트 점안액 0.005%	0.02% (고농도)	타플루프로스트 0.0015% (타프로스® PF)
티몰롤 점안액 0.25%/0.5%	0.005~0.01%	Timoptol® XE(겔 제제), PF 티몰롤
도르졸아미드 염산염 점안액 1%	0.0075%	도르졸아미드/티몰롤 복합 PF 제제(코솝트® 미니)
브리모니딘 타르타르산염 점안액 0.1%	0.005%	BAK 무함유 제제(제품에 따라 다름)
트라바탄®	폴리쿼드 함유(Bak 무함유)	자체가 BAK 대체 제제
리파수딜 염산염 점안액 0.4%(그라나텍®)	BAK 함유	현재 BAK 무함유 대체제는 없음

BAK 독성은 농도 의존적이며, 라타노프로스트(0.02%)가 가장 위험이 높다⁶⁾. 여러 종류의 BAK 함유 점안제를 사용할 때 문제는 각 약물의 BAK 농도를 모두 합한 값이 아니라, 각 점안제가 눈 표면에 반복적으로 노출되는 점이다. 타플루프로스트(Tapros® PF)는 라타노프로스트와 같은 안압 하강 효과를 가지면서 BAK가 없고, 눈 표면에 미치는 영향이 유의하게 더 낮다는 것이 동물실험과 임상시험 모두에서 입증되었다^{6, 7)}.

Polyquad는 BAK와 달리 고분자형 양이온 계면활성제이다. 분자량이 크고 각막 투과성이 낮아 상피 독성이 적다. 시험관 내 연구에서도 BAK에 비해 눈 표면 상피세포에 대한 독성이 유의하게 더 낮은 것으로 확인되었다⁸⁾.

7. 최신 연구와 향후 전망

새로운 저독성 보존 시스템

SoftZIA®(아연 함유 보존 시스템): 아연 이온을 이용한 저독성 보존 시스템. BAK와의 비교 연구에서 각막 내약성이 더 우수한 것으로 나타났으며⁷⁾, 일부 녹내장 점안제에 사용되고 있다
OcuPure®(과산화수소 기반): 점안 후 산소와 물로 분해되는 보존제. 눈 표면에 거의 남지 않아 독성이 낮은 것으로 여겨진다
클로르헥시딘 유도체 및 폴리아미노프로필 비구아니드(PAPB): 콘택트렌즈 관리 제품에서 개발된 저독성 보존제를 점안제에 적용하는 방안이 검토되고 있다

약물 전달 시스템(DDS) 기술

점안제 자체가 필요 없는 방향으로의 연구도 진행되고 있다.

지속형 안구 내 임플란트: 전방 또는 유리체강에 삽입하는 지속형 임플란트로, 점안약의 전신 노출과 보존제 독성 모두를 피할 수 있다
누점 플러그형 DDS: 누점 플러그에서 약물을 서서히 방출해 점안 횟수를 크게 줄이려는 시도가 보고되었다

BAK의 장기 영향 재평가

BAK의 눈 표면에 대한 장기적 영향과 관련해, 생체 공초점 현미경을 이용한 연구에서 각막 신경 밀도 감소가 보고되었다. 이 소견은 BAK 독성이 각막 상피뿐 아니라 각막 신경계에도 영향을 준다는 점을 시사하며, 신경병성 통증과의 관련성을 포함해 추가 평가가 필요하다¹¹⁾. 또한 장기 BAK 사용과 녹내장 여과수술 후 여과포 반흔화의 관계에 대해서도, 수술 전 BAK 중단 기간의 최적화를 포함한 근거 축적이 요구된다.

8. 참고문헌

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