A toxicidade dos conservantes nos colírios refere-se à toxicidade causada pelos conservantes contidos nos colírios, principalmente o cloreto de benzalcônio (BAK), sobre o epitélio da córnea e da conjuntiva. É um problema clínico em pacientes que usam vários colírios por longo prazo, especialmente aqueles que utilizam vários medicamentos para glaucoma.
Cerca de 70% dos colírios comerciais contêm BAK. Como os pacientes com glaucoma geralmente precisam usar vários colírios por longo prazo, a doença da superfície ocular (OSD) é frequente. Diz-se que cerca de 50% a 60% dos pacientes com glaucoma têm OSD10), e em pacientes que usam três ou mais colírios com BAK, SPK é observada em mais de 60% aproximadamente2). Além disso, o uso prolongado de BAK também foi relatado como um fator que influencia os resultados pós-operatórios após a cirurgia filtrante para glaucoma5).
Há vários conservantes usados em colírios, e sua toxicidade varia.
| Conservante | Características | Produtos representativos |
|---|---|---|
| BAK (cloreto de benzalcônio) | O mais utilizado. Toxicidade epitelial dependente da concentração | Muitos colírios para glaucoma e antibacterianos |
| Polyquad® | Menor toxicidade que BAK | Travatan® |
| SoftZIA® (sistema conservante à base de zinco) | Baixa toxicidade. Sistema conservante de nova geração | Alguns colírios para glaucoma |
| Sem conservantes (PF) | O mais seguro. Frascos de dose única, etc. | Mucosta UD®,Tapros® PF |
Eles são necessários para evitar a contaminação microbiana dos colírios após a abertura. Sem conservantes, bactérias e fungos podem se multiplicar em poucos dias após a abertura e aumentar o risco de doenças oculares infecciosas. No entanto, como os próprios conservantes são tóxicos para a superfície ocular, o equilíbrio entre riscos e benefícios é importante no uso prolongado.
Nas lesões causadas por colírios contendo BAK, aparecem os seguintes sintomas subjetivos.
Ceratite superficial pontilhada
Coloração com fluoresceína: a coloração pontilhada positiva, principalmente na córnea inferior, é um achado característico da toxicidade por BAK.
Distribuição: distribuição predominantemente na córnea inferior, compatível com um padrão de escoamento a partir do fórnice inferior.
Lesão das células caliciformes
Redução da densidade de células caliciformes: pode ser avaliada quantitativamente por citologia de impressão conjuntival.
Impacto funcional: a secreção de mucinas como MUC5AC diminui, encurtando a estabilidade do filme lacrimal (BUT).
Alterações conjuntivais
Hiperemia conjuntival e reação papilar: predominam no fórnice inferior. Alterações inflamatórias causadas por irritação crônica.
Fibrose: a exposição prolongada e crônica ao BAK pode causar cicatrização do tecido subconjuntival.
Outros achados
Retardo na cicatrização do epitélio corneano: a função de barreira diminui devido à alteração das junções estreitas do epitélio.
Piora da MGD: Pelo efeito tensoativo do BAK, a camada lipídica do filme lacrimal fica instável e a disfunção das glândulas de Meibômio (MGD) piora.
É possível. Colírios que contêm BAK podem causar sensação de irritação ou ardor logo após a aplicação. Se a irritação for apenas temporária, geralmente preocupa menos, mas, se houver ardor persistente, ressecamento ou sensação de areia, é recomendável conversar com o oftalmologista sobre trocar para uma formulação sem conservantes.
O BAK é um tensoativo catiônico e exerce toxicidade na superfície ocular pelos seguintes mecanismos1).
A relação entre a concentração de BAK e a toxicidade epitelial é mostrada abaixo.
| Concentração de BAK | Grau de toxicidade | Colírios típicos |
|---|---|---|
| 0,005% ou menos | Relativamente baixa (há efeito no uso prolongado) | Colírio de timolol (alguns), brimonidina |
| 0,0075–0,01% | Risco moderado de lesão epitelial | dorzolamida, timolol (alguns) |
| 0,02% | Risco claro de lesão epitelial | Colírio de latanoprosta |
Os seguintes fatores aumentam a toxicidade do BAK3).
Pode reduzir. O BAK (cloreto de benzalcônio) é o conservante mais usado em colírios e sua toxicidade para o epitélio corneano já foi confirmada. No uso prolongado, é desejável mudar para formulações sem conservantes ou sem BAK (como as que contêm Polyquad). O benefício da troca é especialmente grande em pacientes com olho seco e naqueles que usam três ou mais colírios por longo prazo.
Se houver suspeita de toxicidade por conservantes, ela deve ser avaliada de forma abrangente com os exames e a anamnese a seguir.
| Exame | Objetivo / achados |
|---|---|
| coloração com fluoresceína | Detecção de SPK. A coloração puntiforme predominante na parte inferior da córnea é característica da toxicidade por BAK |
| BUT (tempo de ruptura do filme lacrimal) | O BUT é reduzido pela deficiência de mucina causada pela diminuição das células caliciformes |
| coloração com rosa bengala / verde de lissamina | Coram células epiteliais lesionadas e células sem cobertura de mucina |
| teste de Schirmer | Avaliação da secreção lacrimal (avaliação de OSD associado) |
| citologia de impressão conjuntival | Permite avaliação quantitativa da densidade de células caliciformes |
| microscopia confocal in vivo | Avalia alterações microestruturais no epitélio corneano, nos nervos corneanos e na conjuntiva |
Na anamnese, é fundamental confirmar o tipo e o número de colírios em uso, se contêm BAK e há quanto tempo são usados. Também é importante verificar se o momento de início dos sintomas coincide com o início ou a troca do colírio.
A medida mais importante no manejo da toxicidade por BAK é mudar para formulações sem conservantes (PF).
| Tipo de formulação | Produtos representativos (ex.) | Características |
|---|---|---|
| Tipo unit-dose (uso único) | ムコスタUD® 0.2%,ジクアスUD® 3%,ヒアレインミニ® 0.1%/0.3% | Usar todo o conteúdo após abrir. Não é necessário conservante para armazenamento prolongado |
| Tipo PF multidose (com filtro incorporado) | Colírio combinado Cosopt® Mini (PF) | Estrutura de recipiente estéril reutilizável |
| Formulação de conservante alternativa sem BAK | Travatan® (contém Polyquad) | Usa um conservante alternativo menos tóxico que o BAK |
| Formulação sem BAK com o mesmo princípio ativo | Tapros® PF (tafluprosta 0,0015%) | Alternativa à latanoprosta. Coberto pelo seguro para hipertensão ocular e glaucoma |
A troca para colírios PF alternativos para glaucoma foi relatada como capaz de melhorar significativamente os indicadores objetivos de lesão da superfície ocular (SPK, BUT e densidade de células caliciformes)7, 8).
O uso de colírios combinados (formulações que reúnem 2 a 3 componentes em um único frasco) é eficaz para reduzir a exposição total ao BAK9).
Em pacientes programados para cirurgia filtrante do glaucoma (trabeculectomia ou cirurgia de shunt com tubo), mudar para uma formulação sem BAK cerca de 2 a 4 semanas antes da cirurgia pode reduzir a inflamação conjuntival e melhorar os resultados cirúrgicos5). Também é útil avaliar a densidade de células caliciformes com citologia de impressão conjuntival pré-operatória.
Se o olho seco estiver associado ou piorado pela toxicidade do BAK, adicionar os seguintes tratamentos.
Combinar várias medidas é eficaz. Primeiro, mudar para colírios combinados pode reduzir o número de instilações e diminuir a exposição total ao BAK. Em seguida, converse com o oftalmologista sobre a troca para formulações sem conservantes (PF). A oclusão do saco lacrimal após a instilação também é eficaz e pode reduzir a absorção intraocular e sistêmica do BAK. Se houver sintomas de olho seco, o uso conjunto de colírios que promovem a produção de mucina, como a solução oftálmica de diquafosol (Diquas UD®) ou a solução oftálmica de rebamipida (Mucosta UD®), também é eficaz9).
O glaucoma requer o uso de colírios por toda a vida, e os efeitos da toxicidade do BAK são uma grande preocupação nessa área. A seguir, resumem-se o teor de BAK e as formulações alternativas dos principais colírios.
| Medicamento | Concentração de BAK | Formulação alternativa sem BAK |
|---|---|---|
| Colírio de latanoprosta 0,005% | 0,02% (alta concentração) | Tafluprosta 0,0015% (Tapros® PF) |
| Colírio de timolol 0,25%/0,5% | 0,005–0,01% | Timoptol® XE (formulação em gel), timolol PF |
| Colírio de cloridrato de dorzolamida 1% | 0.0075% | Formula combinada de dorzolamida/timolol sem conservantes (Cosopt Mini®) |
| Colírio de tartarato de brimonidina 0.1% | 0.005% | Formulação sem BAK (varia conforme o produto) |
| Travatan® | Contém Polyquad (sem BAK) | É por si só uma formulação alternativa ao BAK |
| Colírio de cloridrato de ripasudil 0.4% (Glanatec®) | Contém BAK | No momento, não há alternativa sem BAK |
A toxicidade do BAK depende da concentração, e a latanoprosta (0,02%) apresenta o maior risco6). Quando se usam vários colírios que contêm BAK, o problema não é a soma das concentrações de BAK de cada medicamento, mas a exposição repetida da superfície ocular a cada colírio. A tafluprosta (Tapros® PF) tem o mesmo efeito de redução da pressão intraocular que a latanoprosta, mas é livre de BAK, e estudos em animais e ensaios clínicos mostraram que seu impacto na superfície ocular é significativamente menor6, 7).
Diferentemente do BAK, o Polyquad é um tensoativo catiônico do tipo polimérico. Como tem alto peso molecular e baixa permeabilidade corneana, sua toxicidade epitelial é baixa. Estudos in vitro também confirmaram que sua toxicidade para as células epiteliais da superfície ocular é significativamente menor do que a do BAK8).
Também avança a pesquisa no sentido de tornar desnecessários os próprios colírios.
Quanto aos efeitos de longo prazo do BAK na superfície ocular, estudos com microscopia confocal in vivo relataram diminuição da densidade de nervos da córnea. Esse achado sugere que a toxicidade do BAK afeta não apenas o epitélio corneano, mas também o sistema nervoso corneano, e que é necessária avaliação adicional, inclusive sua relação com dor neuropática11). Além disso, também são necessárias mais evidências sobre a relação entre o uso prolongado de BAK e a cicatrização da bolha filtrante após cirurgia filtrante para glaucoma, incluindo a otimização do período de suspensão pré-operatória do BAK.
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