La tossicità dei conservanti nei colliri si riferisce alla tossicità causata dai conservanti contenuti nei colliri, soprattutto dal cloruro di benzalconio (BAK), sull’epitelio corneale e congiuntivale. È un problema clinico nei pazienti che usano più colliri a lungo termine, soprattutto in quelli che assumono diversi farmaci per il glaucoma.
Circa il 70% dei colliri in commercio contiene BAK. Poiché i pazienti con glaucoma spesso devono usare più colliri a lungo termine, la malattia della superficie oculare (OSD) è frequente. Si stima che circa il 50–60% dei pazienti con glaucoma abbia OSD10), e nei pazienti che usano tre o più colliri contenenti BAK si osserva SPK in oltre il 60% circa2). Inoltre, è stato segnalato che l’uso prolungato di BAK influisce anche sui risultati postoperatori dopo la chirurgia filtrante per il glaucoma5).
Nei colliri vengono usati diversi conservanti e la loro tossicità varia.
| Conservante | Caratteristiche | Prodotti rappresentativi |
|---|---|---|
| BAK (cloruro di benzalconio) | Il più usato. Tossicità epiteliale dipendente dalla concentrazione | Molti colliri per il glaucoma e antibatterici |
| Polyquad® | Meno tossico di BAK | Travatan® |
| SoftZIA® (sistema conservante allo zinco) | Bassa tossicità. Sistema conservante di nuova generazione | Alcuni colliri per il glaucoma |
| Senza conservanti (PF) | Il più sicuro. Formati monodose, ecc. | Mucosta UD®,Tapros® PF |
Sono necessari per prevenire la contaminazione microbica dei colliri dopo l’apertura. Senza conservanti, batteri e funghi possono proliferare entro pochi giorni dall’apertura e aumentare il rischio di malattie oculari infettive. Tuttavia, poiché i conservanti stessi sono tossici per la superficie oculare, nell’uso a lungo termine è importante bilanciare rischi e benefici.
Nel danno causato da colliri contenenti BAK compaiono i seguenti sintomi soggettivi.
Cheratite superficiale puntata
Colorazione con fluoresceina: la colorazione puntata positiva, soprattutto nella parte inferiore della cornea, è un segno caratteristico della tossicità da BAK.
Distribuzione: una distribuzione soprattutto nella parte inferiore della cornea, coerente con un andamento di flusso dal fornice inferiore.
Danno delle cellule caliciformi
Riduzione della densità delle cellule caliciformi: può essere valutata quantitativamente con la citologia da impronta congiuntivale.
Impatto funzionale: la secrezione di mucine come MUC5AC diminuisce, riducendo la stabilità del film lacrimale (BUT).
Alterazioni congiuntivali
Iperemia congiuntivale e reazione papillare: soprattutto nel fornice inferiore. Alterazioni infiammatorie dovute a irritazione cronica.
Fibrosi: un’esposizione prolungata e cronica a BAK può causare cicatrizzazione del tessuto sottocongiuntivale.
Altri reperti
Ritardo di guarigione dell’epitelio corneale: la funzione di barriera diminuisce per alterazione delle tight junction dell’epitelio.
Peggioramento della MGD: per l’effetto tensioattivo del BAK, lo strato lipidico del film lacrimale diventa instabile e la disfunzione delle ghiandole di Meibomio (MGD) peggiora.
È possibile. I colliri contenenti BAK possono causare una sensazione di irritazione o bruciore subito dopo l’instillazione. Se l’irritazione è solo temporanea, di solito preoccupa meno, ma se ci sono bruciore persistente, secchezza o sensazione di corpo estraneo, è consigliabile chiedere all’oculista se passare a una formulazione senza conservanti.
Il BAK è un tensioattivo cationico e manifesta tossicità sulla superficie oculare attraverso i seguenti meccanismi1).
Di seguito è mostrata la relazione tra la concentrazione di BAK e la tossicità epiteliale.
| Concentrazione di BAK | Grado di tossicità | Colliri tipici |
|---|---|---|
| 0,005% o meno | Relativamente bassa (con uso a lungo termine ha un effetto) | Collirio di timololo (alcuni), brimonidina |
| 0,0075–0,01% | Rischio moderato di danno epiteliale | dorzolamide, timololo (alcuni) |
| 0,02% | Rischio واضح di danno epiteliale | Collirio di latanoprost |
I seguenti fattori aumentano la tossicità del BAK3).
Sì, può ridurlo. Il BAK (cloruro di benzalconio) è il conservante più usato nei colliri e la sua tossicità per l’epitelio corneale è stata confermata. Nell’uso a lungo termine, è preferibile passare a formulazioni senza conservanti o senza BAK (come quelle contenenti Polyquad). Il beneficio del cambiamento è particolarmente grande nei pazienti con occhio secco e in quelli che usano tre o più colliri a lungo termine.
Se si sospetta una tossicità da conservanti, valutarla in modo completo con i seguenti esami e l’anamnesi.
| Esame | Obiettivo / reperti |
|---|---|
| colorazione con fluoresceina | Rilevazione della SPK. La colorazione puntiforme prevalente nella parte inferiore della cornea è caratteristica della tossicità da BAK |
| BUT (tempo di rottura del film lacrimale) | Il BUT si accorcia per la carenza di mucina dovuta alla diminuzione delle cellule caliciformi |
| colorazione con rosa bengala / verde di lissamina | Colora le cellule epiteliali danneggiate e le cellule prive di rivestimento di mucina |
| test di Schirmer | Valutazione della secrezione lacrimale (valutazione di OSD associata) |
| citologia da impronta congiuntivale | Consente una valutazione quantitativa della densità delle cellule caliciformi |
| microscopia confocale in vivo | Valuta le modifiche microstrutturali dell’epitelio corneale, dei nervi corneali e della congiuntiva |
Nell’anamnesi, è necessario confermare con attenzione il tipo e il numero di colliri in uso, se contengono BAK e per quanto tempo sono stati usati. È importante anche verificare se il momento di insorgenza dei sintomi coincide con l’inizio o il cambio del collirio.
La misura più importante nella gestione della tossicità da BAK è il passaggio a formulazioni senza conservanti (PF).
| Tipo di formulazione | Prodotti rappresentativi (es.) | Caratteristiche |
|---|---|---|
| Tipo monodose (usa e getta) | ムコスタUD® 0.2%,ジクアスUD® 3%,ヒアレインミニ® 0.1%/0.3% | Da usare completamente dopo l’apertura. Non è necessario alcun conservante per la conservazione a lungo termine |
| Tipo PF multidose (con filtro integrato) | Collirio combinato Cosopt® Mini (PF) | Struttura di contenitore sterile riutilizzabile |
| Formulazione con conservante alternativo senza BAK | Travatan® (contiene Polyquad) | Usa un conservante alternativo meno tossico del BAK |
| Formulazione senza BAK con lo stesso principio attivo | Tapros® PF (tafluprost 0,0015%) | Alternativa a latanoprost. Rimborsato dall’assicurazione per ipertensione oculare e glaucoma |
È stato riportato che il passaggio a colliri PF alternativi per il glaucoma migliora in modo significativo gli indicatori oggettivi del danno della superficie oculare (SPK, BUT e densità delle cellule caliciformi)7, 8).
L’uso di colliri combinati (formulazioni che riuniscono 2 o 3 componenti in un unico flacone) è efficace nel ridurre l’esposizione totale al BAK9).
Nei pazienti programmati per chirurgia filtrante del glaucoma (trabeculectomia o chirurgia con shunt/tubo), passare a una formulazione senza BAK circa 2 o 4 settimane prima dell’intervento può ridurre l’infiammazione congiuntivale e migliorare i risultati chirurgici5). È utile anche valutare la densità delle cellule caliciformi con citologia ad impronta congiuntivale preoperatoria.
Se l’occhio secco è associato o peggiora per tossicità da BAK, aggiungere i seguenti farmaci.
È efficace combinare più misure. Innanzitutto, passare a colliri in formulazione combinata può ridurre il numero di instillazioni e diminuire l’esposizione totale al BAK. Poi, è opportuno discutere con l’oculista il passaggio a formulazioni senza conservanti (PF). Anche la compressione del sacco lacrimale dopo l’instillazione è efficace e può ridurre l’assorbimento intraoculare e sistemico del BAK. Se sono presenti sintomi di occhio secco, è utile anche l’uso associato di colliri che favoriscono la produzione di mucina, come la soluzione oftalmica di diquafosol (Diquas UD®) o la soluzione oftalmica di rebamipide (Mucosta UD®)9).
Il glaucoma richiede l’uso di colliri per tutta la vita, e gli effetti della tossicità da BAK sono una delle principali preoccupazioni in questo ambito. Di seguito sono riassunti il contenuto di BAK e le formulazioni alternative dei principali colliri.
| Farmaco | Concentrazione di BAK | Formulazione alternativa senza BAK |
|---|---|---|
| Collirio di latanoprost 0,005% | 0,02% (alta concentrazione) | tafluprost 0,0015% (Tapros® PF) |
| Collirio di timololo 0,25%/0,5% | 0,005–0,01% | Timoptol® XE (formulazione in gel), timololo PF |
| Collirio di dorzolamide cloridrato 1% | 0.0075% | Formulazione combinata di dorzolamide/timololo senza conservanti (Cosopt Mini®) |
| Collirio di brimonidina tartrato 0.1% | 0.005% | Formulazione senza BAK (varia a seconda del prodotto) |
| Travatan® | Contiene Polyquad (senza BAK) | È di per sé una formulazione alternativa al BAK |
| Collirio di ripasudil cloridrato 0.4% (Glanatec®) | Contiene BAK | Al momento non esiste un’alternativa senza BAK |
La tossicità del BAK è dose-dipendente e il latanoprost (0,02%) presenta il rischio più alto6). Quando si usano più colliri contenenti BAK, il problema non è la somma delle concentrazioni di BAK dei singoli farmaci, ma l’esposizione ripetuta della superficie oculare a ogni goccia. Il tafluprost (Tapros® PF) ha lo stesso effetto di riduzione della pressione intraoculare del latanoprost, ma è privo di BAK, e sia gli studi sugli animali sia gli studi clinici hanno dimostrato che il suo impatto sulla superficie oculare è significativamente inferiore6, 7).
A differenza del BAK, Polyquad è un tensioattivo cationico di tipo polimerico. Poiché ha un alto peso molecolare e una bassa permeabilità corneale, la sua tossicità epiteliale è ridotta. Anche gli studi in vitro hanno confermato che la sua tossicità per le cellule epiteliali della superficie oculare è significativamente inferiore rispetto a quella del BAK8).
Si sta inoltre avanzando verso una ricerca che renda inutili gli stessi colliri.
Per quanto riguarda gli effetti a lungo termine del BAK sulla superficie oculare, studi con microscopia confocale in vivo hanno riportato una riduzione della densità delle fibre nervose corneali. Questo dato suggerisce che la tossicità del BAK non colpisce solo l’epitelio corneale, ma anche il sistema nervoso corneale, e che è necessaria un’ulteriore valutazione, inclusa l’associazione con il dolore neuropatico11). Inoltre, sono necessarie ulteriori evidenze sul rapporto tra l’uso prolungato di BAK e la cicatrizzazione della bolla filtrante dopo chirurgia filtrante del glaucoma, inclusa l’ottimizzazione del periodo di sospensione preoperatoria del BAK.
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