眼药水中的防腐剂毒性和副作用（Preservative-Toxicity-of-Eye-Drops）

一看就懂的重点

滴眼液中含有的苯扎氯铵（BAK）是最常见、对角膜和结膜上皮有毒性的防腐剂。
市售眼药水中约70%使用BAK，长期使用多种眼药水的患者（尤其是接受青光眼治疗者）会因此出现眼表损害。
约50%至60%的青光眼患者合并眼表疾病（OSD），而使用3种以上含BAK眼药水的患者中，约60%以上可见点状表层角膜炎（SPK）。
BAK作为一种表面活性剂，会损伤角膜上皮细胞并减少杯状细胞，从而降低泪液稳定性。
改用无防腐剂（PF）制剂或复方眼药水，有助于预防和改善眼表损害。
佩戴隐形眼镜者应避免在戴镜时使用含BAK的眼药水（有吸附到镜片上的风险）。
在青光眼滤过手术前改用不含BAK的制剂，可能有助于改善术后效果。

1. 眼药水中的防腐剂毒性是什么

眼药水中的防腐剂毒性，是指眼药水所含防腐剂（主要为苯扎氯铵：BAK）对角膜上皮和结膜上皮造成的毒性。对长期使用多种眼药水的患者，尤其是同时使用多种青光眼药物的患者，这在临床上是一个问题。

约70%的市售眼药水使用BAK。由于青光眼患者往往需要长期使用多种眼药水，因此眼表疾病（OSD）很常见。据称，约50%至60%的青光眼患者合并OSD¹⁰⁾，而使用3种以上含BAK眼药水的患者中，约60%以上可见SPK²⁾。此外，也有报告指出，长期使用BAK会影响青光眼滤过手术后的术后效果⁵⁾。

主要防腐剂的种类

眼药水中使用了多种防腐剂，其毒性各不相同。

防腐剂	特点	代表性产品
BAK（苯扎氯铵）	使用最广。浓度依赖性的上皮毒性	许多青光眼和抗菌眼药水
Polyquad®	毒性低于BAK	Travatan®
SoftZIA®（锌保存系统）	低毒性。新一代防腐系统	部分青光眼眼药水
不含防腐剂（PF）	最安全。单剂量包装等	Mucosta UD®、Tapros® PF

Q 为什么眼药水需要防腐剂？

为了防止开封后的滴眼液受到微生物污染，需要防腐剂。没有防腐剂时，开封后几天内细菌和真菌就可能繁殖，增加感染性眼病的风险。不过，防腐剂本身对眼表也有毒性，因此长期使用时平衡风险和获益很重要。

2. 防腐剂引起的眼损伤的症状和临床表现

BAK滴眼液导致的角膜荧光素染色增多（PBS对照 vs BAK 0.01%组比较）

Vereertbrugghen A, Pizzano M, Sabbione F, et al. Hyaluronate Protects From Benzalkonium Chloride-Induced Ocular Surface Toxicity. Transl Vis Sci Technol. 2024;13(10):31. Figure 4. PMID: 39432403; PMCID: PMC11498636; DOI: 10.1167/tvst.13.10.31. License: CC BY 4.0.

荧光素染色下的角膜图像：PBS对照眼（上）几乎看不到染色，而BAK 0.01%处理眼（下）可见整个角膜出现明显的绿色荧光染色，提示上皮屏障功能显著下降。这对应于正文“防腐剂引起的眼损伤的症状和临床表现”中所述的BAK诱发毒性角膜上皮病变的荧光素染色所见。

自觉症状

使用含BAK滴眼液引起的损伤会出现以下自觉症状。

刺激感、灼热感：滴眼后立即至数分钟内出现。由BAK对细胞膜的损伤作用引起的即时反应
异物感、磨砂感：伴随角膜上皮损伤（SPK）的持续性症状
眼干感加重：由于杯状细胞减少、黏蛋白分泌下降，干眼样症状进展
流泪：对损伤的反射性泪液分泌增加
充血：长期结膜刺激导致血管扩张

临床所见（医生确认的所见）

点状表层角膜炎

荧光素染色：角膜下方为主的点状染色阳性是 BAK 毒性的特征性表现。

分布：以角膜下方为主的分布，与来自下穹窿部的流动模式一致。

杯状细胞损害

杯状细胞密度降低：可通过结膜印象细胞学进行定量评估。

功能影响：MUC5AC 等黏蛋白分泌减少，泪液稳定性（BUT）缩短。

结膜变化

结膜充血、乳头反应：以下穹窿部为主。为长期刺激所致的炎症性变化。

纤维化：长期、慢性暴露于 BAK 时，可能出现结膜下组织瘢痕化。

其他所见

角膜上皮愈合延迟：由于上皮紧密连接受损，屏障功能下降。

MGD加重：由于BAK的表面活性作用，泪膜脂质层变得不稳定，睑板腺功能障碍（MGD）会加重。

Q 点眼后眼睛刺痛是防腐剂造成的吗？

有可能。含BAK的滴眼液在点眼后可能会引起刺激感和灼热感。如果只是短暂刺激，问题通常不大，但如果持续有刺激感、干涩感或异物感，建议和眼科医生商量更换为无防腐剂制剂。

3. BAK的毒性机制和风险因素

BAK的作用机制

BAK是一种阳离子表面活性剂，并通过以下机制对眼表产生毒性¹⁾。

细胞膜损伤：破坏角膜上皮细胞的磷脂双层，引起细胞损伤。其毒性具有浓度依赖性，0.005%以下毒性较低，但在0.02%时会出现明确的上皮损伤⁶⁾
诱导细胞凋亡：在角膜上皮细胞中激活caspase通路，诱导程序性细胞死亡
杯状细胞的选择性损伤：分泌黏蛋白（如MUC5AC）的杯状细胞受损，导致泪膜稳定性下降⁴⁾
紧密连接损伤：角膜上皮的屏障功能下降，对外来刺激的敏感性增加
促进结膜纤维化：促进结膜下组织的炎症和纤维化，并影响线索切除术（滤过手术）后的滤过泡瘢痕化⁵⁾
对脂质层的影响：由于表面活性作用，泪膜脂质层变得不稳定，并使MGD加重

下面显示了 BAK 浓度与上皮毒性的关系。

BAK 浓度	毒性程度	代表性滴眼液
0.005% 以下	相对较低（长期使用会有影响）	噻吗洛尔滴眼液（部分）、溴莫尼定
0.0075～0.01%	中等程度的上皮损伤风险	多佐胺、噻吗洛尔（部分）
0.02%	明确的上皮损伤风险	拉坦前列素滴眼液

风险因素

以下因素会增加 BAK 毒性³⁾。

长期、多药使用：尤其是在青光眼治疗中使用3种以上含 BAK 的滴眼液时
高浓度 BAK（0.01%以上）：拉坦前列素制剂（0.02%）风险最高
干眼病史：当泪液量较少时，BAK 的稀释能力下降，对眼表的暴露增加
老年人：角膜上皮修复能力下降，损伤更容易持续
佩戴隐形眼镜：BAK 会吸附在镜片上，导致角膜持续暴露

Q 选择无 BAK 的眼药水会减轻眼部负担吗？

可以减轻。BAK（苯扎氯铵）是滴眼液中使用最广泛的防腐剂，已证实对角膜上皮有毒性。长期使用时，建议改用无防腐剂制剂或不含 BAK 的制剂（如含 Polyquad 的制剂）。尤其是合并干眼的患者，以及长期使用3种以上滴眼液的患者，更能从更改中获益。

4. 防腐剂毒性的诊断与评估

如怀疑防腐剂毒性，应结合以下检查和问诊进行综合评估。

检查	目的 / 所见
荧光素染色	SPK的检出。角膜下方为主的点状染色是BAK毒性的特点
BUT（泪膜破裂时间）	由于杯状细胞减少导致黏蛋白不足，BUT会缩短
玫瑰红/丽丝胺绿染色	对受损上皮细胞及没有黏蛋白覆盖的细胞进行染色
Schirmer试验	评估泪液分泌量（评估合并的OSD）
结膜印迹细胞学检查	可定量评估杯状细胞密度
活体共聚焦显微镜	评估角膜上皮、角膜神经和结膜的微细结构变化

问诊时，务必确认正在使用的眼药水种类、数量、是否含有BAK以及使用时间长短。症状出现的时间是否与开始点眼或更换点眼药的时间一致，也很重要。

鉴别诊断

过敏性结膜炎：对眼药水的主要成分（药物成分）本身过敏。乳头状反应和嗜酸性粒细胞浸润明显
干眼：可与BAK毒性合并并加重。通过评估泪液量和泪液功能来区分
药物性角膜损害：由BAK以外的药物成分引起的损害。可通过停用滴眼液后的改善过程来确认

5. 对策与治疗

改用无防腐剂制剂

在BAK毒性的管理中，最重要的措施是改用无防腐剂（PF）制剂。

制剂类型	代表性产品（例）	特点
单剂量型（一次性用完）	ムコスタUD® 0.2%、ジクアスUD® 3%、ヒアレインミニ® 0.1%/0.3%	每支开封后即用完。无需用于长期保存的防腐剂
带过滤器的多剂量PF型	Cosopt® Mini 复方滴眼液（PF）	可重复使用的无菌容器结构
不含BAK的替代防腐剂制剂	Travatan®（含Polyquad）	使用比BAK毒性更低的替代防腐剂
不含BAK的同成分制剂	Tapros® PF（他氟前列素 0.0015%）	拉坦前列素的替代药。高眼压症和青光眼可报销

改用替代PF青光眼滴眼液已被报道可显著改善眼表损伤的客观指标（SPK、BUT、杯状细胞密度）^{7, 8)}。

联合滴眼液的应用

使用联合滴眼液（将2〜3种成分合并为一瓶的制剂）有助于减少BAK总暴露量⁹⁾。

减少滴眼次数：与使用2～3种单药相比，改为1瓶滴眼药可大幅减少BAK暴露次数
减少BAK含量：复方滴眼液中的BAK含量少于单药总和
代表性复方制剂：拉坦前列素/噻吗洛尔复方（Xalacom®）、他氟前列素/噻吗洛尔复方（Tapcom®）、多佐胺/噻吗洛尔复方（Cosopt®）

滴眼方法的改良

泪囊压迫：滴眼后按压泪囊部（内眼角）1～2分钟，可促进经鼻泪管排出BAK，并抑制全身吸收
洗眼：滴眼后冲洗眼睛可去除残留在角膜表面的BAK。但过度洗眼会稀释泪液，需注意

滤过手术前的措施

对于计划接受青光眼滤过手术（小梁切除术、导管分流术）的患者，术前约2～4周改用不含BAK的制剂，可能减轻结膜炎症并改善手术效果⁵⁾。术前通过结膜印迹细胞学评估杯状细胞密度也很有帮助。

合并干眼时的治疗

如果BAK毒性导致或加重了干眼，可加用以下药物。

3%地夸磷索钠滴眼液（Diquas®）：通过P2Y2受体促进黏蛋白分泌。也有不含防腐剂的单剂量包装（Diquas UD®）
2%瑞巴派特滴眼液（Mucosta®滴眼液）：除促进黏蛋白生成外，还具有抗炎作用。不含防腐剂的单剂量包装（Mucosta UD®）
无防腐剂人工泪液：海露明尼® 0.1%/0.3%（透明质酸钠）

Q 患有青光眼并使用多种眼药水时，如何保护眼表？

联合多种措施更有效。首先，改用复方滴眼液可以减少滴眼次数，降低BAK的总暴露量。其次，可与眼科医生商量改用无防腐剂（PF）制剂。滴眼后进行泪囊压迫也有效，可抑制BAK在眼内和全身的吸收。若有干眼症状，同时使用促进黏蛋白生成的滴眼液，如地夸磷索钠滴眼液（Diquas UD®）或瑞巴派特滴眼液（Mucosta UD®）也有效⁹⁾。

6. 主要青光眼滴眼液的BAK含量与替代制剂

青光眼需要终生持续使用滴眼液，而BAK毒性的影响在这一领域最为突出。下面总结主要滴眼液的BAK含量及替代制剂。

药物	BAK浓度	无BAK替代制剂
拉坦前列素滴眼液 0.005%	0.02%（高浓度）	他氟前列素0.0015%（Tapros® PF）
噻吗洛尔滴眼液 0.25%/0.5%	0.005～0.01%	Timoptol® XE（凝胶制剂）、PF噻吗洛尔
盐酸多佐胺滴眼液 1%	0.0075%	多佐胺/噻吗洛尔复方PF制剂（科苏普特®迷你）
酒石酸溴莫尼定滴眼液 0.1%	0.005%	不含BAK制剂（因产品而异）
特拉瓦坦®	含Polyquad（不含BAK）	其本身就是BAK替代制剂
盐酸利帕司特滴眼液 0.4%（格拉纳泰克®）	含BAK	目前尚无不含BAK的替代制剂

BAK 毒性具有浓度依赖性，拉坦前列素（0.02%）的风险最高⁶⁾。在使用多种含 BAK 的滴眼液时，问题不在于各药物中 BAK 浓度的总和，而在于每一种滴眼液对眼表的反复暴露。他氟前列素（Tapros® PF）在具有与拉坦前列素相同的降眼压效果的同时不含 BAK，并且动物实验和临床试验都表明其对眼表的影响明显更小^{6, 7)}。

与 BAK 不同，Polyquad 是一种聚合物型阳离子表面活性剂。由于分子量大且角膜渗透性低，其上皮毒性较小。体外研究也证实，与 BAK 相比，它对眼表上皮细胞的毒性明显更低⁸⁾。

7. 最新研究与未来展望

新型低毒性防腐系统

SoftZIA®（含锌防腐系统）：一种利用锌离子的低毒性防腐系统。与 BAK 的比较研究显示其角膜耐受性更好⁷⁾，并已用于部分青光眼滴眼液
OcuPure®（过氧化氢基础）：一种在滴用后分解为氧气和水的防腐剂。其在眼表几乎不残留，毒性较低
氯己定衍生物和聚氨丙基双胍（PAPB）：正在研究将为隐形眼镜护理产品开发的低毒性防腐剂应用于滴眼液

药物递送系统（DDS）技术

研究也在朝着无需使用滴眼液的方向推进。

缓释型眼内植入物：置入前房或玻璃体腔的缓释植入物，可同时避免滴眼液的全身暴露和防腐剂毒性
泪点栓型DDS：已有报告尝试从泪点栓中缓慢释放药物，并大幅减少点眼次数

重新评估 BAK 的长期影响

关于 BAK 对眼表的长期影响，使用活体共聚焦显微镜的研究报告了角膜神经密度下降。这一发现提示 BAK 毒性不仅影响角膜上皮，也影响角膜神经系统，并且还需要进一步评估其与神经病理性疼痛的关联¹¹⁾。此外，关于长期使用 BAK 与青光眼滤过手术后滤过泡瘢痕化之间的关系，也需要积累更多证据，包括优化术前 BAK 洗脱期。

8. 参考文献

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