Die Konservierungsmitteltoxizität bei Augentropfen bezeichnet die Toxizität, die durch die in Augentropfen enthaltenen Konservierungsmittel, vor allem Benzalkoniumchlorid (BAK), an Hornhautepithel und Bindehautepithel verursacht wird. Sie ist klinisch relevant bei Patienten, die über längere Zeit mehrere Augentropfen anwenden, insbesondere bei Patienten, die mehrere Glaukommedikamente verwenden.
Etwa 70 % der handelsüblichen Augentropfen enthalten BAK. Da Glaukompatienten häufig über längere Zeit mehrere Augentropfen benötigen, tritt eine Erkrankung der Augenoberfläche (OSD) häufig auf. Es wird berichtet, dass etwa 50–60 % der Glaukompatienten eine OSD haben10), und bei Patienten, die drei oder mehr BAK-haltige Augentropfen verwenden, wird bei über 60 % SPK festgestellt2). Außerdem wurde berichtet, dass die Langzeitanwendung von BAK auch die Ergebnisse nach einer filtrierenden Glaukomoperation beeinflusst5).
In Augentropfen werden mehrere Konservierungsmittel verwendet, und ihre Toxizität unterscheidet sich.
| Konservierungsmittel | Merkmale | Typische Produkte |
|---|---|---|
| BAK (Benzalkoniumchlorid) | Am häufigsten verwendet. Konzentrationsabhängige Epitheltoxizität | Viele Glaukom- und antibakterielle Augentropfen |
| Polyquad® | Weniger toxisch als BAK | Travatan® |
| SoftZIA® (Zink-Konservierungssystem) | Geringe Toxizität. Konservierungssystem der nächsten Generation | Einige Glaukomtropfen |
| Konservierungsmittelfrei (PF) | Am sichersten. Einzeldosis-Formen usw. | Mucosta UD®,Tapros® PF |
Sie sind nötig, um eine mikrobielle Verunreinigung der Augentropfen nach dem Öffnen zu verhindern. Ohne Konservierungsmittel können sich Bakterien und Pilze innerhalb weniger Tage nach dem Öffnen vermehren und das Risiko für infektiöse Augenerkrankungen erhöhen. Da Konservierungsmittel selbst die Augenoberfläche schädigen können, ist bei langfristiger Anwendung ein Abwägen von Risiko und Nutzen wichtig.
Bei Schäden durch BAK-haltige Augentropfen treten die folgenden subjektiven Symptome auf.
Punktförmige oberflächliche Keratitis
Fluorescein-Färbung: Eine positive punktförmige Färbung, vor allem an der unteren Hornhaut, ist ein typischer Befund bei BAK-Toxizität.
Verteilung: Eine vor allem an der unteren Hornhaut gelegene Verteilung, passend zu einem Flussmuster aus dem unteren Bindehautfornix.
Schädigung der Becherzellen
Verminderte Becherzelldichte: Kann mit der konjunktivalen Impressionzytologie quantitativ beurteilt werden.
Funktionelle Auswirkung: Die Sekretion von Muzinen wie MUC5AC nimmt ab, wodurch die Stabilität des Tränenfilms (BUT) verkürzt wird.
Bindehautveränderungen
Bindehautrötung und papilläre Reaktion: Vor allem im unteren Bindehautfornix. Entzündliche Veränderungen durch chronische Reizung.
Fibrose: Eine langfristige, chronische Exposition gegenüber BAK kann zu Narbenbildung im subkonjunktivalen Gewebe führen.
Weitere Befunde
Verzögerte Heilung des Hornhautepithels: Die Barrierefunktion nimmt durch eine Störung der Tight Junctions im Epithel ab.
Verschlechterung der MGD: Durch die tensidartige Wirkung von BAK wird die Lipidschicht des Tränenfilms instabil, und die Meibom-Drüsen-Dysfunktion (MGD) verschlechtert sich.
Das ist möglich. Augentropfen mit BAK können direkt nach dem Eintropfen ein Reizgefühl oder Brennen verursachen. Wenn die Reizung nur vorübergehend ist, ist das meist weniger bedenklich, aber wenn anhaltendes Brennen, Trockenheitsgefühl oder ein Fremdkörpergefühl besteht, ist es sinnvoll, mit einem Augenarzt über den Wechsel auf ein konservierungsmittelfreies Präparat zu sprechen.
BAK ist ein kationisches Tensid und wirkt über die folgenden Mechanismen toxisch auf die Augenoberfläche1).
Der Zusammenhang zwischen der BAK-Konzentration und der epithelialen Toxizität ist unten dargestellt.
| BAK-Konzentration | Grad der Toxizität | Typische Augentropfen |
|---|---|---|
| 0,005 % oder weniger | Relativ gering (bei Langzeitanwendung wirken sich die Tropfen aus) | Timolol-Augentropfen (einige), Brimonidin |
| 0,0075–0,01 % | Mittleres Risiko einer epithelialen Schädigung | Dorzolamid, Timolol (einige) |
| 0,02 % | Deutliches Risiko einer epithelialen Schädigung | Latanoprost-Augentropfen |
Die folgenden Faktoren erhöhen die BAK-Toxizität3).
Ja, sie kann verringert werden. BAK (Benzalkoniumchlorid) ist das am häufigsten verwendete Konservierungsmittel in Augentropfen, und seine Toxizität für das Hornhautepithel ist bestätigt. Bei Langzeitanwendung ist ein Wechsel zu konservierungsmittelfreien Präparaten oder BAK-freien Präparaten (z. B. mit Polyquad) wünschenswert. Der Nutzen eines Wechsels ist besonders groß bei Patientinnen und Patienten mit trockenem Auge sowie bei Personen, die langfristig drei oder mehr Augentropfen verwenden.
Bei Verdacht auf Konservierungsmitteltoxizität sollte sie anhand der folgenden Untersuchungen und der Anamnese umfassend beurteilt werden.
| Untersuchung | Ziel / Befund |
|---|---|
| Fluorescein-Färbung | Nachweis von SPK. Eine punktförmige Färbung, die vor allem im unteren Bereich der Hornhaut auftritt, ist typisch für die BAK-Toxizität |
| BUT (Tränenfilm-Aufreißzeit) | Durch den Mucinmangel infolge verminderter Becherzellen verkürzt sich die BUT |
| Rose-Bengal-/Lissamingrün-Färbung | Färbt geschädigte Epithelzellen und Zellen ohne Mucin-Bedeckung |
| Schirmer-Test | Beurteilung der Tränensekretion (Abklärung einer begleitenden OSD) |
| Konjunktivale Impressionzytologie | Eine quantitative Beurteilung der Becherzellendichte ist möglich |
| In-vivo-Konfokalmikroskopie | Beurteilt feinstrukturelle Veränderungen des Hornhautepithels, der Hornhautnerven und der Bindehaut |
In der Anamnese muss unbedingt nach Art und Anzahl der verwendeten Augentropfen, nach dem BAK-Gehalt und nach der Anwendungsdauer gefragt werden. Wichtig ist auch, ob der Zeitpunkt des Symptombeginns mit dem Beginn oder der Umstellung der Augentropfen zusammenfällt.
Die wichtigste Maßnahme beim Umgang mit BAK-Toxizität ist die Umstellung auf konservierungsmittelfreie (PF) Präparate.
| Präparattyp | Typische Produkte (Beispiele) | Merkmale |
|---|---|---|
| Unit-Dose-Typ (Einzeldosis) | ムコスタUD® 0.2%,ジクアスUD® 3%,ヒアレインミニ® 0.1%/0.3% | Nach dem Öffnen jeweils vollständig aufbrauchen. Kein Konservierungsmittel für die Langzeitlagerung erforderlich |
| Multidosis-PF-Typ (mit integriertem Filter) | Cosopt® Mini Kombinations-Augentropfen (PF) | Sterile Behälterstruktur zur Mehrfachverwendung |
| BAK-freie alternative Konservierungsmittel-Formulierung | Travatan® (enthält Polyquad) | Verwendet ein alternatives Konservierungsmittel mit geringerer Toxizität als BAK |
| BAK-freie Formulierung mit demselben Wirkstoff | Tapros® PF (Tafluprost 0,0015 %) | Alternative zu Latanoprost. Von der Versicherung bei okulärer Hypertonie und Glaukom erstattet |
Der Wechsel zu alternativen PF-Glaukom-Augentropfen wurde als signifikante Verbesserung objektiver Parameter der Augenoberflächenschädigung (SPK, BUT und Gobletzellendichte) berichtet7, 8).
Der Einsatz von Kombinations-Augentropfen (Formulierungen, die 2 bis 3 Wirkstoffe in einer Flasche zusammenfassen) ist wirksam, um die gesamte BAK-Exposition zu verringern9).
Bei Patienten, bei denen eine filtrierende Glaukomoperation (Trabekulektomie oder Tubus-Shunt-Operation) geplant ist, kann der Wechsel auf ein BAK-freies Präparat etwa 2 bis 4 Wochen vor der Operation die Bindehautentzündung verringern und die Operationsergebnisse verbessern5). Auch die Beurteilung der Becherzell-Dichte mittels präoperativer konjunktivaler Impressionzytologie ist hilfreich.
Wenn ein trockenes Auge durch BAK-Toxizität mitverursacht oder verschlimmert wird, werden die folgenden Medikamente zusätzlich eingesetzt.
Die Kombination mehrerer Maßnahmen ist wirksam. Zunächst kann der Wechsel zu Kombinations-Augentropfen die Zahl der Anwendungen verringern und die Gesamtbelastung mit BAK senken. Danach sollte mit dem Augenarzt über den Wechsel zu konservierungsmittelfreien (PF) Präparaten gesprochen werden. Auch das Komprimieren des Tränensacks nach dem Eintropfen ist wirksam und kann die intraokulare und systemische Aufnahme von BAK verringern. Bei Symptomen des trockenen Auges ist auch die gemeinsame Anwendung von tränenmucinfördernden Augentropfen wie Diquafosol-Augentropfen (Diquas UD®) oder Rebamipide-Augentropfen (Mucosta UD®) wirksam9).
Glaukom erfordert eine lebenslange Anwendung von Augentropfen, und die Auswirkungen der BAK-Toxizität sind in diesem Bereich besonders problematisch. Im Folgenden sind der BAK-Gehalt und die alternativen Präparate wichtiger Augentropfen zusammengefasst.
| Arzneimittel | BAK-Konzentration | BAK-freies alternatives Präparat |
|---|---|---|
| Latanoprost-Augentropfen 0,005% | 0,02 % (hohe Konzentration) | Tafluprost 0,0015 % (Tapros® PF) |
| Timolol-Augentropfen 0,25 %/0,5 % | 0,005–0,01 % | Timoptol® XE (Gelpräparat), PF-Timolol |
| Dorzolamid-Hydrochlorid-Augentropfen 1% | 0.0075% | Dorzolamid/Timolol-Kombinationspräparat ohne Konservierungsmittel (Cosopt Mini®) |
| Brimonidin-Tartrat-Augentropfen 0.1% | 0.005% | BAK-freies Präparat (je nach Produkt unterschiedlich) |
| Travatan® | Enthält Polyquad (BAK-frei) | Es ist selbst ein BAK-Ersatzpräparat |
| Ripasudil-Hydrochlorid-Augentropfen 0.4% (Glanatec®) | Enthält BAK | Derzeit gibt es keine BAK-freie Alternative |
Die Toxizität von BAK ist konzentrationsabhängig, und Latanoprost (0,02 %) hat das höchste Risiko6). Bei der Verwendung mehrerer BAK-haltiger Augentropfen liegt das Problem nicht in der Gesamtsumme der BAK-Konzentrationen der einzelnen Medikamente, sondern in der wiederholten Exposition der Augenoberfläche durch jeden Tropfen. Tafluprost (Tapros® PF) hat die gleiche augeninnendrucksenkende Wirkung wie Latanoprost, ist aber BAK-frei, und sowohl Tierstudien als auch klinische Studien haben gezeigt, dass die Belastung der Augenoberfläche deutlich geringer ist6, 7).
Im Gegensatz zu BAK ist Polyquad ein polymeres kationisches Tensid. Da es ein hohes Molekulargewicht und eine geringe Hornhautpermeabilität hat, ist seine epitheliale Toxizität gering. In-vitro-Studien haben ebenfalls bestätigt, dass seine Toxizität für epitheliale Zellen der Augenoberfläche deutlich geringer ist als die von BAK8).
Auch Forschungen in Richtung einer Lösung, bei der Augentropfen selbst nicht mehr nötig sind, schreiten voran.
Zu den langfristigen Auswirkungen von BAK auf die Augenoberfläche wurde in Studien mit In-vivo-Konfokalmikroskopie über eine Abnahme der Hornhautnervendichte berichtet. Dieser Befund deutet darauf hin, dass die Toxizität von BAK nicht nur das Hornhautepithel, sondern auch das Hornhautnervensystem betrifft, und dass eine weitere Bewertung erforderlich ist, einschließlich des Zusammenhangs mit neuropathischen Schmerzen11). Außerdem sind weitere Daten zum Zusammenhang zwischen der langfristigen Anwendung von BAK und der Vernarbung der Filtrationsblase nach einer Glaukom-Filteroperation erforderlich, einschließlich der Optimierung der präoperativen BAK-Pausendauer.
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