Độc tính của chất bảo quản trong thuốc nhỏ mắt và tác dụng phụ (Preservative-Toxicity-of-Eye-Drops)

Các điểm chính trong nháy mắt

Benzalkonium chloride (BAK) có trong thuốc nhỏ mắt là chất bảo quản thường gặp nhất và có độc tính với biểu mô giác mạc và kết mạc.
BAK được sử dụng trong khoảng 70% thuốc nhỏ mắt bán trên thị trường, và gây tổn thương bề mặt mắt ở bệnh nhân dùng nhiều thuốc nhỏ mắt trong thời gian dài, đặc biệt là những người đang điều trị glôcôm.
Khoảng 50–60% bệnh nhân glôcôm cũng mắc bệnh bề mặt mắt (OSD), và ở những bệnh nhân dùng từ 3 thuốc nhỏ mắt có chứa BAK trở lên, viêm giác mạc chấm nông (SPK) được ghi nhận ở hơn khoảng 60%.
BAK hoạt động như một chất hoạt động bề mặt, làm tổn thương tế bào biểu mô giác mạc và làm giảm tế bào hình đài, từ đó làm giảm độ ổn định của phim nước mắt.
Chuyển sang chế phẩm không chứa chất bảo quản (PF) hoặc thuốc nhỏ mắt phối hợp có hiệu quả trong phòng ngừa và cải thiện bệnh bề mặt mắt.
Người đeo kính áp tròng nên tránh dùng thuốc nhỏ mắt chứa BAK khi đang đeo kính (do nguy cơ bị hấp phụ lên kính).
Chuyển sang chế phẩm không có BAK trước phẫu thuật lọc glôcôm có thể cải thiện kết quả sau mổ.

1. Độc tính của chất bảo quản trong thuốc nhỏ mắt là gì

Độc tính của chất bảo quản trong thuốc nhỏ mắt là độc tính do các chất bảo quản có trong thuốc nhỏ mắt, chủ yếu là benzalkonium chloride (BAK), gây ra đối với biểu mô giác mạc và biểu mô kết mạc. Đây là vấn đề lâm sàng ở bệnh nhân dùng nhiều thuốc nhỏ mắt trong thời gian dài, đặc biệt là những người dùng nhiều thuốc điều trị glôcôm.

Khoảng 70% thuốc nhỏ mắt bán trên thị trường có chứa BAK. Vì bệnh nhân glôcôm thường cần dùng nhiều thuốc nhỏ mắt trong thời gian dài, nên bệnh bề mặt mắt (OSD) rất thường gặp. Người ta cho rằng khoảng 50–60% bệnh nhân glôcôm có OSD¹⁰⁾, và ở những bệnh nhân dùng từ 3 thuốc nhỏ mắt chứa BAK trở lên, SPK được ghi nhận ở hơn khoảng 60%²⁾. Ngoài ra, việc dùng BAK lâu dài cũng được báo cáo là ảnh hưởng đến kết quả sau mổ sau phẫu thuật lọc glôcôm⁵⁾.

Các loại chất bảo quản chính

Có nhiều chất bảo quản được sử dụng trong thuốc nhỏ mắt, và độc tính của chúng khác nhau.

Chất bảo quản	Đặc điểm	Sản phẩm điển hình
BAK (benzalkonium chloride)	Được dùng nhiều nhất. Độc tính biểu mô phụ thuộc nồng độ	Nhiều thuốc nhỏ mắt điều trị tăng nhãn áp và kháng khuẩn
Polyquad®	Ít độc hơn BAK	Travatan®
SoftZIA® (hệ thống bảo quản bằng kẽm)	Độc tính thấp. Hệ thống bảo quản thế hệ mới	Một số thuốc nhỏ mắt điều trị tăng nhãn áp
Không chứa chất bảo quản (PF)	An toàn nhất. Dạng liều đơn, v.v.	Mucosta UD®,Tapros® PF

Q Vì sao thuốc nhỏ mắt cần chất bảo quản?

Chất bảo quản cần thiết để ngăn thuốc nhỏ mắt bị nhiễm vi sinh vật sau khi mở nắp. Nếu không có chất bảo quản, vi khuẩn và nấm có thể phát triển chỉ sau vài ngày mở nắp và làm tăng nguy cơ bệnh mắt do nhiễm trùng. Tuy nhiên, vì bản thân chất bảo quản cũng độc với bề mặt mắt, việc cân bằng giữa nguy cơ và lợi ích là rất quan trọng khi dùng lâu dài.

2. Triệu chứng và dấu hiệu lâm sàng của tổn thương mắt do chất bảo quản

Tăng nhuộm fluorescein giác mạc do thuốc nhỏ mắt chứa BAK (so sánh nhóm chứng PBS và nhóm BAK 0,01%)

Vereertbrugghen A, Pizzano M, Sabbione F, et al. Hyaluronate Protects From Benzalkonium Chloride-Induced Ocular Surface Toxicity. Transl Vis Sci Technol. 2024;13(10):31. Figure 4. PMID: 39432403; PMCID: PMC11498636; DOI: 10.1167/tvst.13.10.31. License: CC BY 4.0.

Hình ảnh giác mạc dưới nhuộm fluorescein: mắt chứng PBS (trên) hầu như không thấy nhuộm, trong khi mắt được xử lý bằng BAK 0,01% (dưới) có nhuộm huỳnh quang xanh mạnh trên toàn bộ giác mạc, cho thấy chức năng hàng rào biểu mô giảm rõ rệt. Điều này tương ứng với hình ảnh nhuộm fluorescein của bệnh biểu mô giác mạc nhiễm độc do BAK được trình bày trong mục “Triệu chứng và dấu hiệu lâm sàng của tổn thương mắt do chất bảo quản”.

Triệu chứng chủ quan

Khi bị tổn thương do thuốc nhỏ mắt chứa BAK, các triệu chứng chủ quan sau sẽ xuất hiện.

Cảm giác kích ứng và nóng rát: ngay sau khi nhỏ đến vài phút. Phản ứng tức thì do BAK gây tổn thương màng tế bào
Cảm giác cộm / xốn như có dị vật: triệu chứng kéo dài liên quan đến tổn thương biểu mô giác mạc (SPK)
Cảm giác khô mắt nặng hơn: triệu chứng giống khô mắt tiến triển do giảm tiết mucin vì giảm tế bào goblet
Chảy nước mắt: tăng tiết nước mắt phản xạ để đáp ứng với tổn thương
Đỏ mắt: giãn mạch do kích thích kết mạc mạn tính

Dấu hiệu lâm sàng (dấu hiệu bác sĩ xác nhận)

Viêm giác mạc nông chấm

Nhuộm fluorescein: nhuộm chấm dương tính, chủ yếu ở phần dưới của giác mạc, là dấu hiệu đặc trưng của độc tính do BAK.

Phân bố: phân bố chủ yếu ở phần dưới của giác mạc, phù hợp với kiểu dòng chảy từ cùng đồ dưới.

Tổn thương tế bào hình đài

Giảm mật độ tế bào hình đài: có thể đánh giá định lượng bằng tế bào học in kết mạc.

Ảnh hưởng chức năng: sự tiết các mucin như MUC5AC giảm, làm rút ngắn độ ổn định của phim nước mắt (BUT).

Thay đổi kết mạc

Kết mạc sung huyết và phản ứng nhú: nổi bật ở cùng đồ dưới. Các thay đổi viêm do kích thích mạn tính.

Xơ hóa: phơi nhiễm BAK kéo dài và mạn tính có thể gây sẹo mô dưới kết mạc.

Các dấu hiệu khác

Chậm lành biểu mô giác mạc: chức năng hàng rào giảm do các mối nối chặt của biểu mô bị tổn thương.

MGD nặng hơn: Do tác dụng chất hoạt động bề mặt của BAK, lớp lipid của màng phim nước mắt trở nên kém ổn định và tình trạng rối loạn chức năng tuyến Meibomius (MGD) nặng hơn.

Q Khi nhỏ thuốc mắt mà mắt bị xót có phải do chất bảo quản không?

Có thể. Thuốc nhỏ mắt có chứa BAK có thể gây cảm giác kích ứng hoặc nóng rát ngay sau khi nhỏ. Nếu chỉ là kích ứng thoáng qua thì thường ít đáng lo, nhưng nếu có cảm giác xót, khô hoặc cộm kéo dài, nên hỏi bác sĩ mắt về việc đổi sang chế phẩm không có chất bảo quản.

3. Cơ chế độc tính của BAK và các yếu tố nguy cơ

Cơ chế tác dụng của BAK

BAK là một chất hoạt động bề mặt mang điện dương và gây độc cho bề mặt mắt qua các cơ chế sau¹⁾.

Tổn thương màng tế bào: phá hủy lớp phospholipid kép của các tế bào biểu mô giác mạc và gây tổn thương tế bào. Độc tính phụ thuộc vào nồng độ; ở mức 0,005% trở xuống độc tính thấp, nhưng ở 0,02% sẽ có tổn thương biểu mô rõ ràng⁶⁾
Gây apoptosis: hoạt hóa đường caspase trong các tế bào biểu mô giác mạc và gây chết tế bào theo chương trình
Tổn thương chọn lọc tế bào goblet: các tế bào goblet, là những tế bào tiết mucin (như MUC5AC), bị tổn thương làm giảm độ ổn định của màng phim nước mắt⁴⁾
Tổn thương các liên kết chặt: chức năng hàng rào của biểu mô giác mạc giảm, làm tăng nhạy cảm với các kích thích từ bên ngoài
Thúc đẩy xơ hóa kết mạc: thúc đẩy viêm và xơ hóa ở mô dưới kết mạc, và ảnh hưởng đến sẹo của bóng lọc sau phẫu thuật cắt bè củng mạc (phẫu thuật lọc)⁵⁾
Ảnh hưởng lên lớp lipid: tác dụng chất hoạt động bề mặt làm lớp lipid của màng phim nước mắt mất ổn định và làm MGD nặng hơn

Mối liên hệ giữa nồng độ BAK và độc tính biểu mô được trình bày dưới đây.

Nồng độ BAK	Mức độ độc tính	Thuốc nhỏ mắt điển hình
0,005% hoặc thấp hơn	Tương đối thấp (có ảnh hưởng khi dùng lâu dài)	Thuốc nhỏ mắt timolol (một số), brimonidine
0,0075–0,01%	Nguy cơ tổn thương biểu mô ở mức trung bình	dorzolamide, timolol (một số)
0,02%	Nguy cơ tổn thương biểu mô rõ rệt	Thuốc nhỏ mắt latanoprost

Yếu tố nguy cơ

Các yếu tố sau làm tăng độc tính của BAK³⁾.

Sử dụng kéo dài và nhiều thuốc: đặc biệt khi dùng từ 3 thuốc nhỏ mắt chứa BAK trở lên để điều trị glaucoma
BAK nồng độ cao (từ 0,01% trở lên): các chế phẩm latanoprost (0,02%) có nguy cơ cao nhất
Tiền sử khô mắt: khi lượng nước mắt ít, khả năng làm loãng BAK giảm và mức độ phơi nhiễm lên bề mặt mắt tăng lên
Người cao tuổi: khả năng phục hồi của biểu mô giác mạc giảm, tổn thương dễ kéo dài hơn
Đeo kính áp tròng: BAK bám vào kính và gây phơi nhiễm giác mạc liên tục

Q Chọn thuốc nhỏ mắt không chứa BAK có làm giảm gánh nặng cho mắt không?

Có thể giảm. BAK (benzalkonium chloride) là chất bảo quản được dùng nhiều nhất trong thuốc nhỏ mắt và đã được xác nhận có độc tính với biểu mô giác mạc. Khi dùng lâu dài, nên chuyển sang chế phẩm không chứa chất bảo quản hoặc không chứa BAK (như các chế phẩm có Polyquad). Lợi ích của việc thay đổi đặc biệt lớn ở bệnh nhân bị khô mắt và ở những người dùng từ 3 thuốc nhỏ mắt trở lên trong thời gian dài.

4. Chẩn đoán và đánh giá độc tính của chất bảo quản

Nếu nghi ngờ độc tính của chất bảo quản, hãy đánh giá toàn diện bằng các xét nghiệm và khai thác bệnh sử sau.

Xét nghiệm	Mục đích / phát hiện
nhuộm fluorescein	Phát hiện SPK. Nhuộm chấm ưu thế ở phần dưới giác mạc là đặc trưng của độc tính BAK
BUT (thời gian vỡ màng phim nước mắt)	BUT giảm do thiếu mucin vì số lượng tế bào hình đài giảm
nhuộm rose bengal / lissamine green	Nhuộm các tế bào biểu mô bị tổn thương và các tế bào không được phủ mucin
test Schirmer	Đánh giá tiết nước mắt (đánh giá OSD kèm theo)
tế bào học ấn mô kết mạc	Có thể đánh giá định lượng mật độ tế bào hình đài
kính hiển vi đồng tiêu in vivo	Đánh giá các thay đổi vi cấu trúc của biểu mô giác mạc, thần kinh giác mạc và kết mạc

Khi khai thác bệnh sử, cần chắc chắn hỏi loại và số lượng thuốc nhỏ mắt đang dùng, có chứa BAK hay không, và thời gian sử dụng. Cũng quan trọng là xem thời điểm xuất hiện triệu chứng có trùng với lúc bắt đầu hoặc đổi thuốc nhỏ mắt hay không.

Chẩn đoán phân biệt

Viêm kết mạc dị ứng: dị ứng với chính thành phần hoạt chất của thuốc nhỏ mắt (thành phần thuốc). Phản ứng dạng nhú và thâm nhiễm bạch cầu ái toan rất rõ
Khô mắt: có thể đi kèm và làm nặng thêm độc tính BAK. Phân biệt bằng cách đánh giá lượng nước mắt và chức năng nước mắt
Tổn thương giác mạc do thuốc: tổn thương do các thành phần thuốc ngoài BAK. Xác nhận bằng diễn tiến cải thiện sau khi ngừng thuốc nhỏ mắt

5. Biện pháp và điều trị

Chuyển sang chế phẩm không chất bảo quản

Biện pháp quan trọng nhất trong kiểm soát độc tính BAK là chuyển sang chế phẩm không chất bảo quản (PF).

Loại chế phẩm	Sản phẩm điển hình (ví dụ)	Đặc điểm
Dạng đơn liều (dùng một lần)	ムコスタUD® 0.2%,ジクアスUD® 3%,ヒアレインミニ® 0.1%/0.3%	Dùng hết ngay sau khi mở. Không cần chất bảo quản để lưu trữ lâu dài
Loại PF đa liều (có bộ lọc tích hợp)	Thuốc nhỏ mắt phối hợp Cosopt® Mini (PF)	Cấu trúc lọ vô trùng có thể dùng nhiều lần
Chế phẩm chất bảo quản thay thế không chứa BAK	Travatan® (chứa Polyquad)	Sử dụng chất bảo quản thay thế ít độc hơn BAK
Chế phẩm không chứa BAK cùng hoạt chất	Tapros® PF (tafluprost 0,0015%)	Lựa chọn thay thế cho latanoprost. Được bảo hiểm chi trả cho tăng nhãn áp và glaucoma

Đã báo cáo rằng việc chuyển sang thuốc nhỏ mắt glaucoma PF thay thế có thể cải thiện đáng kể các chỉ số khách quan của tổn thương bề mặt nhãn cầu (SPK, BUT và mật độ tế bào hình đài)^{7, 8)}.

Sử dụng thuốc nhỏ mắt phối hợp

Việc sử dụng thuốc nhỏ mắt phối hợp (chế phẩm gộp 2 đến 3 thành phần trong một lọ) có hiệu quả trong việc giảm tổng phơi nhiễm BAK⁹⁾.

Giảm số lần nhỏ thuốc: So với việc dùng 2 đến 3 thuốc đơn chất, chuyển sang một lọ thuốc nhỏ mắt có thể giảm đáng kể số lần tiếp xúc với BAK
Giảm hàm lượng BAK: Lượng BAK trong thuốc nhỏ mắt phối hợp thấp hơn tổng lượng từ các thuốc đơn chất
Các chế phẩm phối hợp tiêu biểu: latanoprost/timolol (Xalacom®), tafluprost/timolol (Tapcom®), dorzolamide/timolol (Cosopt®)

Cải thiện cách nhỏ thuốc

Ép túi lệ: Ép vùng túi lệ (khóe trong mắt) trong 1 đến 2 phút sau khi nhỏ thuốc giúp thúc đẩy BAK thoát qua ống lệ mũi và cũng có thể giảm hấp thu toàn thân
Rửa mắt: Rửa mắt sau khi nhỏ thuốc có thể loại bỏ BAK còn lại trên bề mặt giác mạc. Tuy nhiên, rửa quá nhiều có thể làm loãng phim nước mắt, nên cần thận trọng

Biện pháp trước phẫu thuật lọc

Ở bệnh nhân dự kiến phẫu thuật lọc glôcôm (cắt bè củng mạc hoặc phẫu thuật shunt ống), chuyển sang chế phẩm không chứa BAK khoảng 2 đến 4 tuần trước mổ có thể làm giảm viêm kết mạc và cải thiện kết quả phẫu thuật⁵⁾. Đánh giá mật độ tế bào hình đài bằng tế bào học ấn kết mạc trước mổ cũng hữu ích.

Điều trị khi có kèm khô mắt

Nếu khô mắt kèm theo hoặc nặng lên do độc tính BAK, bổ sung các thuốc sau.

Thuốc nhỏ mắt natri diquafosol 3% (Diquas®): thúc đẩy tiết mucin thông qua thụ thể P2Y2. Cũng có dạng đơn liều không chứa chất bảo quản (Diquas UD®)
Thuốc nhỏ mắt rebamipide 2% (Mucosta®): ngoài việc thúc đẩy sản xuất mucin còn có tác dụng kháng viêm. Dạng đơn liều không chứa chất bảo quản (Mucosta UD®)
Nước mắt nhân tạo không chứa chất bảo quản: Hyalein Mini® 0,1%/0,3% (natri hyaluronate)

Q Tôi đang dùng nhiều loại thuốc nhỏ mắt cho bệnh глауком, vậy làm thế nào để bảo vệ bề mặt mắt?

Kết hợp nhiều biện pháp là hiệu quả. Trước hết, chuyển sang thuốc nhỏ mắt phối hợp có thể giảm số lần nhỏ thuốc và giảm tổng mức phơi nhiễm với BAK. Tiếp theo, hãy trao đổi với bác sĩ nhãn khoa về việc chuyển sang các chế phẩm không chứa chất bảo quản (PF). Ép túi lệ sau khi nhỏ thuốc cũng có hiệu quả và có thể làm giảm hấp thu BAK vào mắt và toàn thân. Nếu có triệu chứng khô mắt, việc dùng kèm các thuốc nhỏ mắt thúc đẩy tạo mucin như dung dịch nhỏ mắt diquafosol (Diquas UD®) hoặc dung dịch nhỏ mắt rebamipide (Mucosta UD®) cũng có hiệu quả⁹⁾.

6. Hàm lượng BAK trong các thuốc nhỏ mắt điều trị glôcôm chính và các chế phẩm thay thế

Glôcôm cần phải dùng thuốc nhỏ mắt suốt đời, và tác động của độc tính BAK là mối lo ngại lớn trong lĩnh vực này. Dưới đây là tóm tắt hàm lượng BAK và các chế phẩm thay thế của những thuốc nhỏ mắt chính.

Thuốc	Nồng độ BAK	Chế phẩm thay thế không chứa BAK
Thuốc nhỏ mắt latanoprost 0,005%	0,02% (nồng độ cao)	Tafluprost 0,0015% (Tapros® PF)
Thuốc nhỏ mắt timolol 0,25%/0,5%	0,005–0,01%	Timoptol® XE (dạng gel), timolol PF
Thuốc nhỏ mắt dorzolamide hydroclorid 1%	0.0075%	Dạng phối hợp dorzolamide/timolol không chứa chất bảo quản (Cosopt Mini®)
Thuốc nhỏ mắt brimonidine tartrate 0.1%	0.005%	Dạng không chứa BAK (tùy sản phẩm)
Travatan®	Có chứa Polyquad (không chứa BAK)	Bản thân nó là một dạng thay thế BAK
Thuốc nhỏ mắt ripasudil hydroclorid 0.4% (Glanatec®)	Có chứa BAK	Hiện chưa có dạng thay thế không chứa BAK

Độc tính của BAK phụ thuộc vào nồng độ, và latanoprost (0,02%) có nguy cơ cao nhất⁶⁾. Khi sử dụng nhiều thuốc nhỏ mắt có chứa BAK, vấn đề không phải là tổng nồng độ BAK của các thuốc, mà là sự tiếp xúc lặp đi lặp lại của từng giọt thuốc với bề mặt mắt. Tafluprost (Tapros® PF) có hiệu quả hạ nhãn áp tương đương latanoprost nhưng không chứa BAK, và cả nghiên cứu trên động vật lẫn thử nghiệm lâm sàng đều cho thấy tác động lên bề mặt mắt thấp hơn đáng kể^{6, 7)}.

Khác với BAK, Polyquad là một chất hoạt động bề mặt cation dạng polymer. Do có trọng lượng phân tử lớn và khả năng thấm qua giác mạc thấp, độc tính trên biểu mô của nó thấp. Các nghiên cứu in vitro cũng xác nhận rằng độc tính đối với tế bào biểu mô bề mặt mắt của nó thấp hơn đáng kể so với BAK⁸⁾.

7. Nghiên cứu mới nhất và triển vọng tương lai

Hệ bảo quản mới có độc tính thấp

SoftZIA® (hệ bảo quản chứa kẽm): hệ bảo quản độc tính thấp sử dụng ion kẽm. Các nghiên cứu so sánh với BAK cho thấy khả năng dung nạp của giác mạc tốt hơn⁷⁾, và đã được áp dụng trong một số thuốc nhỏ mắt điều trị glôcôm
OcuPure® (dựa trên hydro peroxit): chất bảo quản phân hủy thành oxy và nước sau khi nhỏ. Hầu như không để lại dư lượng trên bề mặt mắt và được xem là có độc tính thấp
Các dẫn xuất chlorhexidine và polyaminopropyl biguanide (PAPB): đang được xem xét ứng dụng các chất bảo quản độc tính thấp, vốn được phát triển cho sản phẩm chăm sóc kính áp tròng, vào thuốc nhỏ mắt

Công nghệ Drug Delivery System (DDS)

Nghiên cứu cũng đang tiến triển theo hướng không cần dùng thuốc nhỏ mắt nữa.

Cấy ghép nội nhãn giải phóng kéo dài: cấy ghép giải phóng kéo dài được đặt trong tiền phòng hoặc buồng dịch kính, giúp tránh cả phơi nhiễm toàn thân từ thuốc nhỏ mắt và độc tính của chất bảo quản
DDS dạng nút lệ đạo: Đã có báo cáo về việc cố gắng giải phóng thuốc từ từ từ nút lệ đạo và giảm đáng kể số lần nhỏ thuốc

Đánh giá lại tác động lâu dài của BAK

Về tác động lâu dài của BAK lên bề mặt mắt, các nghiên cứu dùng kính hiển vi đồng tiêu in vivo đã báo cáo giảm mật độ thần kinh giác mạc. Phát hiện này cho thấy độc tính của BAK không chỉ ảnh hưởng đến biểu mô giác mạc mà còn ảnh hưởng đến hệ thần kinh giác mạc, và cần được đánh giá thêm, bao gồm cả mối liên quan với đau thần kinh¹¹⁾. Ngoài ra, cũng cần thêm bằng chứng về mối liên hệ giữa việc dùng BAK lâu dài và sẹo hóa bọng dẫn lưu sau phẫu thuật lọc glôcôm, bao gồm tối ưu hóa thời gian ngừng BAK trước mổ.

8. Tài liệu tham khảo

Baudouin C, Labbé A, Liang H, et al. Preservatives in eyedrops: the good, the bad and the ugly. Prog Retin Eye Res. 2010;29(4):312-334. doi:10.1016/j.preteyeres.2010.03.001. PMID:20302969.
Pisella PJ, Pouliquen P, Baudouin C. Prevalence of ocular symptoms and signs with preserved and preservative free glaucoma medication. Br J Ophthalmol. 2002;86(4):418-423. doi:10.1136/bjo.86.4.418. PMID:11914211; PMCID:PMC1771067.
Jaenen N, Baudouin C, Pouliquen P, et al. Ocular symptoms and signs with preserved and preservative-free glaucoma medications. Eur J Ophthalmol. 2007;17(3):341-349. doi:10.1177/112067210701700311. PMID:17534814.
Noecker RJ, Herrygers LA, Anwaruddin R. Corneal and conjunctival changes caused by commonly used glaucoma medications. Cornea. 2004;23(5):490-496. doi:10.1097/01.ico.0000116526.57227.82. PMID:15220734.
Broadway DC, Grierson I, O’Brien C, et al. Adverse effects of topical antiglaucoma medication. II. The outcome of filtration surgery. Arch Ophthalmol. 1994;112(11):1446-1454. doi:10.1001/archopht.1994.01090230060021. PMID:7980134.
Liang H, Baudouin C, Pauly A, et al. Conjunctival and corneal reactions in rabbits following short- and repeated exposure to preservative-free tafluprost, commercially available latanoprost and 0.02% benzalkonium chloride. Br J Ophthalmol. 2008;92(9):1275-1282. doi:10.1136/bjo.2008.138768. PMID:18723745; PMCID:PMC2569147.
Kahook MY, Noecker RJ. Comparison of corneal and conjunctival changes after dosing of travoprost preserved with sofZia, latanoprost with 0.02% benzalkonium chloride, and preservative-free artificial tears. Cornea. 2008;27(3):339-343. doi:10.1097/ICO.0b013e31815cf651. PMID:18362664.
Ammar DA, Noecker RJ, Kahook MY. Effects of benzalkonium chloride-preserved, polyquad-preserved, and sofZia-preserved topical glaucoma medications on human ocular epithelial cells. Adv Ther. 2010;27(11):837-845. doi:10.1007/s12325-010-0070-1. PMID:20931366.
日本緑内障学会. 緑内障診療ガイドライン（第5版）. 日眼会誌. 2022;126(2):85-177.
Leung EW, Medeiros FA, Weinreb RN. Prevalence of ocular surface disease in glaucoma patients. J Glaucoma. 2008;17(5):350-355. PMID: 18703943. doi:10.1097/IJG.0b013e31815c5f4f.
Martone G, Frezzotti P, Tosi GM, Traversi C, Mittica V, Malandrini A, et al. An in vivo confocal microscopy analysis of effects of topical antiglaucoma therapy with preservative on corneal innervation and morphology. Am J Ophthalmol. 2009;147(4):725-735.e1. doi:10.1016/j.ajo.2008.10.019.